科学免疫学时期

（一）免疫学科的兴起及发展

免疫学发展的初期主要是抗感染免疫。19世纪中叶开始，病原菌的发现和疫苗的研制及应用推动了免疫学的发展。19世纪末对抗体的发现和研究引发了人们对抗原的研究，在这一时期的特点主要是以实验生物学为基础，研究宿主受抗原刺激后引起的免疫应答，从而使免疫学发展至科学免疫学时期，成为一门独立的学科。

1．减毒活疫苗的发明 19世纪中期，显微镜的改进，放大倍率的提高，在显微镜下可观察到细菌，导致病原菌的发现。1850年，首先在感染羊的血液中发现了炭疽杆菌。随后，Pasteur证明实验室培养的炭疽杆菌能使动物感染致病。Pasteur发明了液体培养基，用以培养细菌。继而Koch发明了固体培养基，分离培养结核杆菌成功。Koch提出病原菌致病的概念。病原菌致病的概念被确认后，人们进而认识到病原菌感染恢复后的患者能获得免疫的现象。为此，Pasteur将病原菌（炭疽杆菌）经高温灭活，制成死疫苗。将鸡霍乱病原菌在室温长期放置而减毒，将狂犬病病毒经兔脑传代，亦能获得减毒株，制成减毒活疫苗，进行预防接种，达到预防疾病的目的。随后人们相继发现了越来越多的致病菌，同时多种多样的疫苗也相继问世。

2．抗体及其应用的发现 1890年德国学者Behring和日本学者Kitasato发现用白喉外毒素免疫的动物血清中有一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素。Behring于1891年应用动物免疫血清成功治愈首例白喉患者，开创了人工被动免疫的先河，被誉为免疫学尤其是血清治疗法的创始人。稍后他们又成功地将白喉及破伤风外毒素减毒成类毒素，进行预防接种。鉴于像细菌分泌的毒素这样的蛋白质性质的物质能够刺激机体产生抗体，当时科学家们就将能刺激机体产生抗体的物质叫做抗原。

此后，Landsteiner应用偶氮蛋白的人工结合抗原研究抗原-抗体反应特异性的物质基础，发现了抗原特异性是由抗原分子表面特定的化学基团所决定；发现了ABO血型，解决了临床上输血导致的严重超敏反应问题。Landsteiner的研究工作开拓了免疫化学领域，使以抗体为中心的体液免疫，在20世纪上半叶占据了免疫学研究的主导地位。Marrack提出了关于抗原抗体反应格子学说，从理论上解释了血清学反应现象。Tiselius和Kabat通过免疫电泳技术证明了抗体是丙种球蛋白，并建立了纯化抗体球蛋白的方法。Porter和Edelman分别对抗体的结构进行了研究，证明抗体是由四条肽链组成，借二硫键连接在一起。抗体的氨基端结合抗原，决定抗原结合的特异性；羧基端不能结合抗原，但具有其他生物学功能，使抗体分子结构与功能的研究获得了重大进展。19世纪末比利时医生Jules Bordet发现了补体及其与抗体协作产生的溶菌作用，这一发现既澄清了特异性免疫应答清除抗原的补体依赖机制，又把特异性免疫和非特性免疫在功能上联系起来，支持了体液免疫学说。Bordet于1919年获得了诺贝尔生理学或医学奖。这一系列发现在理论上扩大了免疫的概念和范畴，在实践上建立了新的免疫学诊断方法。

在此期间，根据抗原、抗体能在体外发生特异结合的特点，相继建立了各种体外检测抗原、抗体反应的血清学技术，如凝集反应、沉淀反应、补体结合反应等，为病原菌的分离鉴定、血清抗体含量检测提供了可靠的方法，并为多种传染病的诊断及流行病学调查提供了依据。

3．细胞免疫的发现 19世纪后叶，俄国学者Metchnikoff在研究中发现吞噬细胞可吞噬微生物，具有清除微生物或其他异物的天然免疫功能，从而达到抵抗疾病的作用，并于1883年提出了细胞免疫的假说即吞噬细胞理论。Metchnikoff强调巨噬细胞在获得性免疫和天然免疫中的重要作用。这一伟大发现开创了固有免疫，并为细胞免疫奠定了基础。

德国学者Koch对结核杆菌、结核菌素和结核病的研究，尤其是对结核菌素反应的研究进一步深化了对细胞免疫机制的探索，为后来细胞免疫机制的探明奠定了基础。

（二）免疫学重大理论和学说的提出

20世纪医学免疫学研究超出了抗感染免疫的范畴，以其崭新的研究成果进入了生物医学的新领域，创立了免疫学的重要理论，对免疫学的进一步发展产生了深远的影响。

1．抗体生成理论的提出 1897年Paul Ehrlich提出了抗体生成的侧链学说，认为抗体分子是细胞表面的一种受体，抗原进入机体后可与之发生特异性结合，可刺激细胞产生更多的抗体，当大量抗体产生并自细胞表面脱落入血即是循环抗体。该学说在当时未被承认。20世纪30年代，Haurowitz和Pauling又提出了模板学说，该学说不承认产生抗体的细胞在其膜上具有识别抗原的受体，而是认为以抗原为模板生成了抗体。它片面地强调抗原对机体免疫反应的作用，忽视了机体免疫系统的识别功能，违背了免疫反应的基本生物学规律。直到克隆选择学说提出后才使免疫学有了新的进展。

2．免疫耐受现象的发现 1945年Owen发现血型细胞镶嵌现象，即异卵双生的两头小牛体内有两种不同血型细胞共存，在彼此体内互不引起免疫应答，而表现为天然耐受。Burnet认为这种天然耐受现象是由于宿主淋巴细胞具有识别“自己”与“非己”的能力。对在机体免疫功能成熟之前接触的物质，可作为“自己”成分加以识别、保存。而对免疫功能成熟后接触的异物，可作为“非己”异物加以识别、排除。从此，免疫学的发展进入了崭新的免疫生物学时代。

3．克隆选择学说的提出 1957年澳大利亚免疫学家Macfarlance Burnet提出了克隆选择学说，该学说的基本论点是：①机体内存在随机形成的多样性免疫细胞克隆，每一克隆的细胞表面均表达同一特异性识别受体；②抗原进入机体后，可选择性地与表达特异性识别受体的免疫细胞结合，使细胞活化、增殖、扩增产生具有特异性的子代细胞，产生大量抗体将抗原清除；③胚胎时期免疫细胞与自身抗原相接触则可被破坏、排除或被抑制，从而产生对自身的耐受状态；④自身被禁忌的细胞一旦失禁，则可对自身抗原产生免疫反应，导致自身免疫损伤，引起自身免疫病。此学说不仅阐明了抗体产生机制，同时对许多重要的免疫生物学现象都做了解答，如对抗原的识别、自身耐受机制以及自身免疫病的发生等现象。有关每一个细胞克隆只产生一种特异性抗体的预见，在1975年被单克隆抗体技术所证实。

4．免疫网络学说的提出 20世纪70年代Jerne提出了免疫网络学说，他认为在抗原进入机体前，机体处于相对稳定状态，抗原进入机体后打破了这种平衡，导致了特异抗体的产生，而抗体分子上的独特型决定基在体内又可刺激机体产生抗独特型抗体。抗独特型抗体又可刺激机体产生抗抗独特型抗体。这样在体内就形成了独特型与抗独特型免疫网络。这种抗独特型抗体的产生在免疫调节中发挥重要作用。后来的实验研究证明了免疫网络学说，其在医疗实践中的成功应用对免疫学的发展起到了极大的推进作用。