是什么原因造成肾小球病变的

【概述】

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosis，SLE）为一病因未明的以多系统损害伴多种自身抗体形成为特征的自身免疫性疾病。临床常表现为发热、面部红斑、多形性皮疹、光过敏、多发性口腔溃疡、关节炎、多发性浆膜炎、血管炎、肾炎及中枢神经系统症状等。以肾脏损害为主要表现者，称为系统性红斑狼疮性肾炎（systemic lupus erythematosis nephritis SLEN）和狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）。

【临床表现】

1．症状和体征　狼疮肾炎（LN）起病可隐袭也可急骤，症状可轻可重。狼疮性肾炎累及的症状几乎包括肾小球、肾小管间质和肾血管损害的一系列症状，按其临床症状可分为：

（1）轻型：即无症状性血尿和（或）蛋白尿型，占30%～50%。临床表现为轻、中度蛋白尿和（或）血尿，而无水肿、高血压等，尿蛋白小于1g／d，肾功能正常。病理多为系膜增生型或局灶节段型狼疮性肾炎，预后良好。

（2）急性肾炎综合征型：较少见，临床表现如链球菌感染后急性肾炎，起病急，有一定程度血尿、蛋白尿、管型尿。可有水肿、高血压，偶可发生急性肾衰竭。

（3）急进性肾炎综合征型：较少见，临床上酷似急进性肾小球肾炎。起病急骤，发展迅速，出现少尿甚至无尿，常有血尿、蛋白尿、管型尿，可有水肿，常无高血压或仅有轻度高血压，贫血和低蛋白血症。肾功能在短期内迅速恶化，数周或数月则发展至尿毒症。病理改变常为严重的弥漫增生型、新月体肾炎或伴严重的血管炎。

（4）肾病综合征型：最常见，约60%病人起病呈肾病综合征表现。即大量蛋白尿（＞3．5g／d）、低蛋白血症，可有明显水肿，但不一定有血胆固醇升高。狼疮性肾炎的肾病综合征常有两种情况，一种单纯有肾病综合征的表现，血尿无或少，无高血压或仅有轻度高血压，此类型病变发展缓慢，肾功能在长时间保持稳定，病理多为膜型狼疮性肾炎。另一种除肾病综合征的症状外，伴有血尿、高血压和肾功能损害，如不及时治疗，多数可于2～3年发展至尿毒症，病理常为弥漫增生型狼疮性肾炎。

（5）慢性肾炎综合征型：表现为持续性蛋白尿、血尿、管型尿和不同程度的水肿、高血压、贫血及肾功能不全。病程长，迁延不愈发展至尿毒症。病理常为弥漫增生型狼疮性肾炎。

（6）肾小管综合征型：少见，表现为慢性间质、小管损害，可出现夜尿增多、尿比重降低、高血压、尿酶增高、电解质酸碱平衡紊乱等。以远端肾小管损害多见，可出现完全性或不完全性肾小管酸中毒。此型常与其他类型合并存在。

（7）抗磷脂抗体型：抗磷脂抗体阳性，临床上主要表现为大、小动静脉血栓及栓塞，血小板减低及流产倾向，可合并较大肾血管血栓栓塞，肾毛细血管血栓性微血管病变，引起肾功能损害，特别是肾衰竭。病死率高于无此种抗体的病人。

2．辅助检查

（1）实验室检查

①尿常规检查：尿液成分变化对狼疮性肾炎的诊断和疗效观察均有重要意义。LN患者可出现血尿、蛋白尿、白细胞尿和管型尿，肾功能不全时可有尿比重下降，及尿毒症表现，尿素氮、肌酐均明显升高。

②血常规检查：有血液系统受累的SLE患者，可出现：红细胞减少，血红蛋白减少，同时可伴有网织红细胞增多，Coombs试验阳性。白细胞减少，可在4．0×109／L以下，用较大剂量激素治疗的患者，可有白细胞和中性粒细胞数升高。血小板减少，常在100×109／L以下。

③血液化学检查：活动性SLE的患者几乎均有血沉增快，绝大多数狼疮活动患者有高球蛋白血症，主要是γ－球蛋白增高，少数患者有冷球蛋白血症和补体水平（C3、C4、CH50，尤其是C3）下降；可有循环免疫复合物（CIC）增加，血中多种细胞因子如IL－1、IL－2、IL－6、IL－2受体、肿瘤坏死因子增加。除非合并感染，C反应蛋白一般不高。

④自身抗体检查：SLE时血中可出现多种自身抗体，对诊断有重要意义。（详见相关章节）

（2）病理学检查：肾活检结合免疫荧光和电镜检查，对SLE的确诊率几乎达100%，并可确定狼疮性肾炎的病理类型及判断疾病的活动性和慢性变程度。SLE的肾脏病变多种多样。

①其病理改变的特征为：

“铁线圈”样病损：由于内皮下沉积物而使基膜增厚，电镜和免疫荧光检查有大量的内皮下沉积物，是SLE肾损害的重要特征。

苏木精小体：一般认为是抗核抗体在原位造成细胞损害所致，由高度凝固的细胞核染色而成。

坏死性血管炎：微动脉和毛细血管呈纤维素样坏死。

电镜下可见电子致密物沉积、核碎裂、病毒样颗粒和包涵体。

免疫荧光检查：免疫球蛋白沉积。

②其病理表现按WHO分型（1982）可分为6型：

Ⅰ型，正常肾小球型：极少见，光镜及免疫荧光检查肾小球大致正常。

Ⅱ型，系膜增生型：病变局限于系膜区，光镜下无异常或轻度节段性系膜增生（Ⅱa型）或有一定程度的系膜增生（Ⅱb型）。免疫荧光可见系膜区IgG和（或）IgM、C3、C4、C1q沉积，呈颗粒状。电镜下可见系膜区电子致密物沉积，肾小球上皮细胞足突呈节段性消失。常无肾小管、间质及血管的异常。

Ⅲ型，局灶节段型：在系膜病变的基础下，部分（＜50%）肾小球毛细血管亦同时受累，出现节段性细胞增生，可伴细胞坏死。免疫荧光检查表现在系膜区和毛细血管壁有IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4，备解素呈颗粒状沉积。电镜可见内皮下、系膜区电子致密物沉积。

Ⅳ型，弥漫增生型：最常见，约占半数以上。病变严重而广泛，光镜下可见几乎所有肾小球均程度不等地受累，系膜细胞和内皮细胞增生，白细胞聚集，细胞核破碎现象明显，可有新月体形成。可出现铁丝圈样病损和苏木精小体。免疫荧光检查可见肾小球所有区域IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4等呈颗粒状沉积，呈“满堂亮”现象。电镜下可见系膜区、内皮下有显著的电子致密物沉积。

Ⅴ型，膜型：较少见。与原发性膜性肾病相似，但同时有系膜及内皮细胞增生。免疫荧光可见IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4及备解素沿毛细血管壁呈颗粒状沉积，亦可见于系膜区。电镜下可见系膜区、内皮下、小管间质等处电子致密物沉积。本型可进一步分为Ⅴa（与原发性膜性肾病相似）、Ⅴb（伴弥漫性系膜病变）、Ⅴc（伴局灶性细胞增生或硬化）、Ⅴd（伴弥漫性增生性肾炎病变，有时伴新月体形成）。

Ⅵ型，肾小球硬化型：以肾小球硬化为主，而缺乏其他病变。除肾小球病变外，LN常有肾小管、间质和血管的累及。肾小管、间质常有炎症细胞浸润，伴有肾小管变性、坏死和萎缩，Ⅳ型LN患者，肾间质病变较严重，可有间质纤维化、细动脉和入球小动脉等血管内皮细胞肿胀和坏死，管腔狭窄。少数患者有坏死性小血管炎。免疫荧光可见免疫球蛋白和补体在间质、小管底膜、毛细血管壁等部位沉积。

【鉴别诊断】

SLE与原发性肾小球疾病具有共同的免疫学基础，狼疮性肾炎既可作为SLE的首发表现，又可作为SLE的主要或惟一表现，故临床极易误诊为原发性肾小球疾病，特提出以下几项鉴别要点：

①原发性肾小球疾病，不发热，除非合并感染。

②肾炎伴肾外表现如关节痛、皮疹等，尤其是青年女性，应高度怀疑狼疮性肾炎。

③确诊为原发性肾小球疾病之前，有条件者应常规行血清免疫学检查如ANA，抗ds－DNA抗体、抗Sm抗体等，以免误诊。

【治疗原则】

1．一般治疗原则　早期、及时及正确治疗，最大限度控制狼疮活动，改善肾脏病理变化。

2．药物治疗原则　LN的治疗应遵循个体化治疗、联合用药和分期（诱导期和维持期）治疗原则，其中肾活检病理检查对LN的治疗起着重要的指导作用。

3．治疗方案　根据不同情况选择治疗方案。

（1）系膜增生型LN：为最轻型，通常预后良好，不需要特别的治疗，除非其进一步发展成更严重的肾小球病变。

（2）局灶节段增生型LN：轻度的局灶性病变（＜25%肾小球病变，主要为节段性的增生）时，不需特别的免疫抑制药治疗，但可用激素来控制其肾外症状。而对那些病变范围较广泛的，其治疗可参照以下弥漫增生型LN的治疗。

（3）膜型LN：关于此型LN的治疗方案仍不十分肯定。无症状的病人通常无须治疗。有中等程度肾脏病变的患者可用泼尼松治疗，而对于血肌酐水平增加或明显的肾病综合征患者，其治疗方法参照弥漫增生型的治疗。

（4）弥漫增生型LN

①对于轻度的本型患者，可予以口服激素1mg／（kg·d）诱导，若8周内完全缓解，可逐渐减量至隔天0．25mg／（kg·d）维持，并监测有无LN的复发。若不完全缓解或对治疗无反应及肾功能进一步恶化时，则可予以静脉环磷酰胺（CTX）脉冲1次，随之遵行以下重症者的治疗方案。

②对较重的患者，则开始即予口服泼尼松1mg／（kg·d）同环磷酰胺（CTX）脉冲每月1次（0．75～1g／m2）联合治疗。通常此型LN在6个月内不会完全缓解，所以环磷酰胺（CTX）的脉冲可按每月1次，半年后3个月1次，直至病情缓解后1年1次。但此药应用过程中所引起的副作用（严重骨髓抑制、出血性膀胱炎、膀胱移行上皮细胞癌）需十分小心。泼尼松则应逐渐减至维持量［0．25mg／（kg·d）］至少维持至LN缓解后3年。

③亦有采用激素脉冲［甲泼尼龙1g／（m2·d），共3天，每月重复1次，直至6～12个月］加口服维持来治疗此型LN。

（5）LN伴溶血性尿毒症、血栓性血小板减少或伴血清抗磷脂抗体阳性的血栓性微血管病变时，可考虑在泼尼松与细胞毒药物治疗的基础上加用抗凝药物或小剂量阿司匹林以减少血栓栓塞性并发症。如静脉注射肝素，剂量为75～100mg／d，一般2周为1个疗程，也可予口服华法林等。双嘧达莫（潘生丁）为抗血小板聚集药，可长期配合应用，剂量为50～75mg／d。

（6）对于肾功能急剧恶化、严重高血容量、顽固性心力衰竭病例则应采用紧急血液透析或腹膜透析等治疗，使病人度过危险期，为其他治疗创造条件。对于病情呈慢性过程，病理改变亦以慢性为主者，一般不宜盲目地长期使用泼尼松及细胞毒药物，以防产生严重的致死性副作用。

（7）对于一些临床难治性的LN（通常为Ⅳ型），除了通常所采用的激素、环磷酰胺（CTX）及硫唑嘌呤外，尚可采用其他的治疗方案如血浆置换，静注（Ⅳ）IgG、环孢素、霉酚酸酯（MMF）及全身淋巴结照射等，但这些治疗各有局限，且远期疗效不明，有的尚处于探索阶段，采用时需根据实际情况慎重考虑。

（8）中草药配合激素治疗，具有减少激素副作用、改善自觉症状、调节机体免疫功能的特点，并可减轻病人惧怕长期应用激素的心理因素，可作为其他治疗取得疗效后长期维持巩固的方法。

（9）LN出现肾衰竭的治疗：LN患者出现肾衰竭，可能是由于LN发作时的活动性炎症，以及炎症引起的肾内血管收缩等因素，引起肾功能恶化，故经妥善治疗后，肾功能有可能好转而停止透析。对在下列情况下的LN应考虑予以积极治疗：①短期内进展至肾衰竭的患者。②影像学显示肾脏未缩小者；多数肾小球硬化，间质纤维化。③LN病史未超过2年者。④有明显活动性病变的LN透析患者。有条件的应对上述患者行肾穿刺活检，如有明显狼疮活动的组织学改变，则是予以积极治疗的强烈指征。对这样的患者，在透析治疗的支持下，予以标准激素按疗程治疗，配合环磷酰胺（CTX）和中药治疗，肾功能可得到明显改善。

【注意事项】

免疫抑制药的使用注意事项请参考前文。