马兜铃酸性肾病

马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy，AAN）特指含有马兜铃成分的植物引起的急性或慢性肾小管间质病疾病。马兜铃酸是马兜铃属植物的主要成分，其中作药用的有北马兜铃的果实——马兜铃，马兜铃的茎——天仙藤，马兜铃的根——青木香，异叶马兜铃——汉防己，木通马兜铃——关木通，锦毛马兜铃——寻骨风。中成药则有龙胆泻肝丸、耳聋丸、八正丸、纯阳正气丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、导赤散、甘露消毒丹、跌打丸、妇科分清丸、冠心苏合丸、苏合丸、辛黄丸、济生橘核丸、止嗽化痰丸、分清止淋丸、珍珠暗疮片、排石颗粒等。马兜铃酸致肾损害的机制尚不完全清楚，近年研究表明，马兜铃酸引起肾小管上皮细胞坏死或凋亡，进而发生间质纤维化；大剂量马兜铃酸直接引起急性肾小管上皮细胞坏死，从而导致肾间质纤维化。长期小剂量摄入马兜铃酸则通过诱导上皮细胞转分化、马兜铃酸与DNA形成加合物等机制导致肾小管损伤和肾间质纤维化。

【临床表现】 马兜铃酸性肾病的临床表现与服用马兜铃酸的剂量、时间和病程及原有肾基础病有关。

1．急性马兜铃酸性肾病 患者大多有短期大剂量服用含马兜铃酸药物史（多为关木通）。

迅速（短至24h内）出现恶心、呕吐、上腹不适等上消化道症状及血小板减少、肝功能受损等。

均有少尿或非少尿性急性肾衰竭，伴肾小管功能障碍，如肾性糖尿和低渗尿，可有少量尿蛋白，通常无血尿或仅见少量均一型红细胞尿。

50%的患者有贫血和高血压。

肾穿刺病理诊断可见急性肾小管坏死。

2．慢性马兜铃酸性肾病 患者有长期小量服用含马兜铃酸药物史，起病隐蔽，多无典型症状。

早期常无任何症状，甚至在停药6个月或更长时间后出现贫血、乏力纳差、夜尿增多等。确诊进已经存在不同程度的肾功能损害。

常有近端及远端小管功能障碍，表现为肾性糖尿（40%的病人）、尿NAG酶升高、低比重尿、低渗透压尿及肾小管酸中毒。

有轻度蛋自尿，多为肾小管型蛋白尿，尿沉渣检查正常或仅有少量红白细胞。

绝大部分伴中至重度贫血，且贫血程度较肾功能受损程度重。有轻、中度高血压。

3．单纯肾小管功能障碍 肾功能正常，仅表现为单纯性肾小管功能障碍（肾性糖尿、Fanconi综合征、多尿等）。

4．肿瘤 泌尿系统肿瘤，以输尿管或肾盂癌多见，少数为膀胱乳头状肿瘤。

【辅助检查】

1．尿常规检查 可发现尿pH增高，尿比重减小、尿糖阳性。尿酸化功能异常、尿渗透压低、尿β2-微球蛋白增高、尿酶增高等。尿蛋白可轻度增高，尿肌酐排泄量减少。

2．血液检查 血常规检查可早期发现贫血，肾功能检查见血肌酐和尿素氮进行性升高。

3．肾影像学检查 急性马兜铃酸性肾病，B超可见双肾体积增大或正常肾锥体肿大，皮质回声可增强；慢性马兜铃酸性肾病超声可见双肾缩小，大小可不对称。

4．肾活检

（1）急性马兜铃酸肾病：主要表现为肾小管坏死。光镜所见：近端小管重度变性、坏死，刷状缘脱落，细胞肿胀、坏死脱落可形成上皮细胞管型，有的仅残留小管基膜，间质水肿，偶见少量散在的炎细胞浸润，肾小球无明显病变，或有轻度节段性系膜细胞和基质增生，小动脉内皮细胞水肿。免疫荧光检查：肾小球及肾小管基底膜均无免疫球蛋白及补体成分的沉积。电镜：肾小管上皮细胞刷状缘消失，可见线粒体肿胀、嵴消失，细胞器崩解脱落，基膜裸露。

（2）慢性马兜铃酸性肾病：光镜见肾小管萎缩或消失，肾间质广泛纤维化，肾小球病变相对较轻，大多数呈缺血性表现，毛细血管襻塌陷，基膜皱缩，肾小囊壁增厚，小叶间动脉和入球动脉管壁增厚，管腔狭窄。免疫荧光检查：肾小球及肾小管基底膜均无免疫球蛋白及补体成分的沉积。电镜：肾小管和血管间大量胶原结构。小管基底膜增厚、分层，上皮细胞微绒毛脱落或融合，细胞缩小，有时管腔内可见颗粒状物质组成的球形体。肾小球基膜节段性增厚，毛细血管壁塌陷。

（3）肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病：病理改变轻，主要为肾小管变性和萎缩。光镜：肾小管上皮细胞变性，部分崩解脱落，部分萎缩和管腔扩张，肾间质无明显病变，有时可见轻度水肿或轻度灶状纤维化，肾小球正常，小动脉内皮细胞肿胀，免疫荧光：阴性。电镜：肾小管刷状缘部分脱落，上皮细胞线粒体肿胀，部分细胞器崩解及脱落，肾小球基本正常。

【诊断】 须结合服药史、临床表现和病理特征。

1．明确服用了马兜铃酸的草药，或服用的药物中检查到马兜铃酸，或患者血液中含有马兜铃酸。

2．临床表现有肾功能不全、严重贫血和肾小管功能受损（小分子量蛋白尿、肾性糖尿、氨基酸尿等），无或少量红胞。

3．肾活检提示间质纤维化及肾小管萎缩，炎症细胞浸润不明显。

4．排除其他原因造成的肾小管间质疾病，如药物、自身免疫性疾病、肾缺血等。

【治疗】 对于本病现无有效治疗，重在预防。对原有肾病患者应禁用含马兜铃酸的中草药。对服用者一旦发现肾小管功能的变化，立即停药。确诊后及时停药并加强对症和支持治疗，稳定内环境。

1．对于急性马兜铃酸性肾病治疗上应力促肾小管上皮细胞修复，阻止肾小管间质病变向慢性化病变发展。早期应用促红细胞生长素抑制肾小管上皮细胞凋亡，促进细胞生长。此外，冬虫夏草能促进肾小管上皮细胞生长。

2．对慢性马兜铃酸性肾病抑制肾小管间质纤维化的进展，延缓慢性肾衰竭的进展。预防和纠正酸中毒、低钾、低钠血症。

3．急性肾衰竭或慢性肾衰竭晚期可行透析或肾移植。

（李宇颖）