胆道系统的发生

胆管并不是简单的一条细管，在发生学上充满令人寻味的事件，而且肝内胆管与肝外胆管的发生上并不一样。妊娠3周时，从前肠萌发一个内胚性芽突，此芽突随后分成两部分，即肝原基和胆。肝原基聚集迅速增生的肝前体细胞（liver precursor ce11s），长入至邻近的间质组织，以后形成肝脏。

一、肝外胆管的发生

肝憩室的尾部发展成为肝外胆管，肝外胆管远端的内衬上皮与十二指肠的上皮是连续的，向上连接至肝细胞。妊娠第12周时，在肝门部才出现左、右肝管的肝外部分，并与肝总管连接。肝总管上端及左、右肝管的远端与肝门间充质中的一些胆小管（它们直接连接至管板）相连，在发育过程中此处的再排列、塑形，可以解释肝门部胆管常有变异，此重塑过程应在妊娠第12周之前完成，此后胆汁便能流入十二指肠。通过计算机对图像的三维重建的研究，可以确定在胆道系统的发生、发育过程中，肝外胆管并无一个所谓“实心期”（solid stage），胆总管、原始胆囊一直是与肠道相通的；其次，管板在肝门处发生时其内胚层上皮是与肝外胆道连续的。这些观点改变了以往对胆道系统发生学上的认识，亦有助于对某些先天性胆道畸形的理解。肝外胆管周围腺体常为成簇的腺体在胶原纤维管壁内，这可能导致将硬化性胆管癌误诊为硬化性胆管炎，需要临床医生与病理科医生的紧密配合（图3-1～图3-3）。

图3-1 疑难病例的病理照片（一）

注：中年男性，因梗阻性黄疸及肝内胆管扩张，临床诊断为肝门部胆管癌，行胆管癌切除术，但冷冻切片和石蜡切片病理诊断均为“胆管纤维化及慢性炎症”。2年后症状复发再入院，拟为胆管癌，复查以往病理切片。图为胆管壁管周腺体

手术时取胆管壁行常规冷冻切片检查，常将硬化型胆管癌误报为“硬化性胆管炎”或“慢性炎症纤维化改变”，待石蜡切片重复检查甚至已发生癌转移时，病理学上才诊断为胆管癌。因此外科医师与病理学家应密切合作（图3-4）。

图3-2 疑难病例的病理照片（二）

注：同上病例。手术2年后症状复发，重复检查以往病理标本及重新切片，诊断为胆管癌

图3-3 疑难病例的病理照片（三）

注：同上病例，可见在大量纤维结缔组织中散布的癌巢

二、肝内胆管的发生

传统的观点认为肝内胆管系统是由于肝外胆管，长入至肝原基并向肝周围生长而成的（Hammar，1926），但这观点已受到质疑。因胎龄7周之前，在肝内尚未发现胆管的痕迹。近年的研究显示，肝门以上的左、右肝管及其段肝管分支，起源于原始的管板（primary ductal plate）；门管区内的间充质对诱导肝母细胞转化为管板细胞起着关键作用。在妊娠的笫6～9周，门管周围（periportal ）的未成熟的肝细胞与围绕着门静脉的间充质（mesenchyme）接触，生成双层的细胞索，称为管板（ductal plate）。管板细胞的胆管标志物细胞角质素（biliary type cytokeratines，CK7，19）染色呈阳性反应，可供识别。此时，管板在形成未成熟的小管并进行一系列的整合和塑形。妊娠第11～13周时，管板细胞开始转移至门管区的间充质内，形成双层的细胞索或小管，管板亦发生再塑形，从肝门向肝脏周边形成肝内胆管的雏形，多余的管板细胞则自行消失。至妊娠第20周时，这些小管在门管间质内转移并逐渐形成胆管。妊娠第30周时，转移的胆管细胞全部形成胆管，肝门部管板亦于妊娠第25周时消失。在胚胎发育过程中，肝内胆管的正常发育，有赖于胆管细胞的增生与凋亡间的平衡；c-myc蛋白、Fas抗原及bcl-2蛋白通过其刺激及抑制效应，均参与调控胎儿肝内胆管的正常发育。故可以认为肝细胞与肝内胆管的胆管细胞均来自肝母细胞，其区别是二者所处的位置不同，而并非有不同的来源。

图3-4 围绕管腔分布的非肿瘤性胆管壁管周腺体

（引自：陈乐真主编．手术中病理诊断图鉴．北京：科学技术文献出版社，2005：409）

在胆管生长发育的同时，伴随着肝动脉和胆管周围血管丛，从肝门处开始向肝的周围发展。肝内胆管及其血管供给的发育至出生后15岁时才告成熟。在成人的肝穿刺活检材料所见，一个门管区内，多为一支门静脉、2对胆管-肝动脉。

关于肝内胆管发生的日程，Crawford作如下的概括（表3-1）。

表3-1 肝内胆管系统发生程序

胆管周围腺体（peribiliary glands）和肝内胆管一样，亦来源于肝门部管板，约在出生后15岁时发展成熟。在婴儿期，肝门大胆管周围腺体可分化成胰腺外分泌样结构并有外分泌酶（淀粉酶）的表达，似乎提示肝、胆、外分泌胰腺有共同的细胞谱系。

近年来对胆管发生学上的研究有助于临床上对胆道系统疾病的了解。