免疫耐受性

随着对机体免疫应答认识的深入，人们一直关注这样一个问题，即非己抗原刺激机体可引起较强的免疫应答，而自身物质为何不引起机体的免疫系统产生较强的应答。1945年Owen观察到，遗传基因不同的异卵双生小牛各有不同的血型抗原，由于其胎盘血管吻合而发生血液相互交流，呈天然联体共生。出生后，每一孪生个体均含有对方不同血型的血细胞，但并不发生排斥，成为血型嵌合体（chimeras），彼此间相互进行植皮也不发生排斥反应，此即胚胎时期形成的免疫耐受。Burnet等认为这种现象的产生是由于胚胎期免疫系统尚未发育成熟，异型血细胞进入胎牛体内，导致抗原特异性免疫细胞克隆排出，从而表现为对该抗原的特异性无反应性，即免疫耐受。

（一）基本概念

1.免疫耐受（immunotolerance）　是指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性低应答或无应答状态。必须强调：这种表面上的无应答，乃由于某种机制使通常的免疫应答未能表现，故有时也称负免疫应答。免疫耐受也指机体仅对诱发免疫耐受的抗原无应答，而对其他无关抗原仍保留免疫应答能力。因此，免疫耐受亦具有特异性，它有别于免疫抑制或免疫缺陷所导致的非特异免疫抑制或无反应。免疫耐受可为天然形成，如机体对自身组织抗原的耐受性（自身耐受）；也可为获得性，如人工注射某种抗原后产生的免疫无应答。

2.耐受原（tolerogen）　诱导耐受形成的抗原称为耐受原。同一抗原物质既可以是耐受原，也可以是免疫原（immounogen），这主要取决于抗原的理化性状、剂量、进入机体的途径和个体遗传背景等因素。

（二）诱导免疫耐受的条件

如前所述，免疫耐受的形成需要一定条件。

1.免疫系统的成熟程度　发育早期（如胚胎期或新生儿期）的免疫系统容易建立免疫耐受。从小鼠皮肤移植实验观察到注射黑色小鼠淋巴细胞的新生小鼠均建立对黑鼠皮肤的免疫耐受，而未注射者则对黑鼠皮肤移植物产生排斥。通过严格的对照，证明上述排斥反应乃特异性，而对其建立的耐受也为特异性。上述实验若在成年小鼠体内进行，则很难建立稳定的免疫耐受。

2.抗原的剂量　小剂量抗原和大剂量抗原均可诱导免疫耐受：前者为低带耐受（low zone tolerance），后者为高带耐受（high zone tolerance）。以不同剂量的抗原免疫动物，再以适量抗原加强免疫，出现低带耐受与高带耐受。

3.抗原的性质　与机体抗原遗传背景相近的抗原或抗原决定簇易诱发免疫耐受；分子量小的抗原较分子量大的抗原容易诱发免疫耐受；可溶性抗原较颗粒抗原容易诱发免疫耐受。

4.抗原进入机体的途径　口服或循门静脉进入机体的抗原易诱发免疫耐受；经皮下刺激机体的抗原不易诱发免疫耐受。

5.动物品种与品系　通常家兔、猴及有蹄类动物一般在胚胎期才能建立免疫耐受性，而小鼠、大鼠即使在出生后也能诱发产生耐受。即使同一种属动物的不同品系，其诱发耐受的难易程度也各异。

（三）免疫耐受的形成机制

在一般情况下，机体免疫系统对不同抗原均会产生适当应答。对有害的抗原物质，机体免疫系统将产生应答，其机制如前所述；而对无害的抗原物质（如自身组织），则免疫系统产生负应答，即免疫耐受。因此，免疫耐受也属于免疫应答，乃一种主动的过程，其也具有正应答的一般规律和特点。

1.中枢免疫耐受　是指在胚胎阶段以及T、B细胞发生过程中所形成的耐受。该学说的基础是Burnet的克隆选择理论，其主要内容之一是：免疫系统在其发育早期或胚胎发育阶段接受抗原刺激，其并非如成熟免疫系统那样发生相关克隆增生，而是相关克隆被禁闭，再无通常的免疫应答效应，称克隆排除（clonal deletion）。在胚胎发育阶段，免疫系统主要接受自身抗原刺激，导致自身反应性淋巴细胞克隆在早期即被淘汰，故发育成熟的免疫系统不会对自身抗原产生应答，但却仍保留对异物抗原的应答能力。

2.外周耐受　实验研究及临床实践均证明，体内针对自身组织的淋巴细胞克隆并未完全被中枢耐受机制所删除，但这些自身反应性T、B细胞克隆一般处于不反应状态，其机制可能是：①抗原信息传导通路关闭，即克隆忽略（ignorance）；②辅助信号的启动或传递被关闭，形成无能克隆（anergy）；③细胞被抗原刺激后，启动凋亡信号传递系统，通过类似阴性选择的机制导致细胞凋亡，即克隆流产（abortion）。上述机制一旦发生障碍，免疫耐受即终止，并可能导致某些免疫病理过程的发生。外周免疫耐受机制可用以解释后天诱导的免疫耐受。抑制性T细胞被激活，可通过释放抑制因子而关闭相关细胞的信号传导通路，这可能是外周耐受的重要机制之一。另外还发现，诱导T、B细胞产生耐受具有不同特点（图9-3）。

（四）免疫耐受的维持和终止

1.免疫耐受的维持和建立

（1）耐受原与免疫耐受：耐受原的持续存在是维持免疫耐受的主要因素。由于体内不断产生新的免疫细胞，持续存在的耐受原可关闭新生细胞的应答机制，使这些细胞保持必要的耐受状态。一旦耐受原在体内被清除，已形成的耐受可逐渐消失，淋巴细胞将恢复对抗原的特异性应答。有生命的耐受原（如自身细胞、某些病毒、细菌等）可长期在体内存在，故已建立的免疫耐受不易消退；无生命的耐受原在体内降解较快，故免疫耐受维持的时间短。

（2）免疫系统的发育状态：免疫系统发育未成熟状态易建立中枢性免疫耐受，并可长时期维持。有人设想在妊娠期向胚胎注射多型别HLA抗原，以期使胎儿对不同型别HLA抗原建立免疫耐受，从而胎儿出生后即可接受异体器官移植。但尚不能肯定，上述干预方案是否可能导致严重的免疫病理改变。此外，免疫功能低下状态有利于建立免疫耐受；小儿及老年人易发生特发性感染，以至易对某些病原微生物发生免疫耐受；接受免疫抑制治疗的患者也易建立耐受。

图9-3　体内T细胞和B细胞的耐受特点

（3）人工诱导的免疫耐受：人工建立免疫耐受是目前研究的热点之一，通常方法是：首先人工造成机体免疫低下状态，继而应用耐受原诱发免疫耐受。间断使用免疫抑制药可保证异体器官在体内存活，其机制之一是：停用免疫抑制药物后，机体免疫细胞将代偿性增生，新生的免疫细胞与耐受原接触易形成耐受。

（4）母胎耐受及其机制：孕妇对胎儿可产生耐受，这属于天然外周性免疫耐受。妊娠期间的孕妇，其体内产生对免疫应答起正调节的因子被抑制，从而维持其对胚胎抗原的耐受。此类因子消失即启动分娩，此类因子提前消失则导致流产。据此，通过探测特定因子对细胞免疫信号传导的影响，有助于筛选出可诱导免疫耐受的药物。

（5）嵌合现象：嵌合生长是指来源于遗传背景不同的两个个体的组织或器官，在同一机体内共存和生长。实验研究证实：将两个非纯系动物（如兔）的动脉和静脉彼此交叉吻合，彼此可建立针对对方组织细胞的免疫耐受，表现为嵌合生长。妊娠也可被视为自然状态下发生的嵌合生长。对嵌合生长现象的研究有助于了解免疫耐受建立和维持的机制，并且找到人工建立免疫耐受的有效途径。

2.免疫耐受的终止　如前所述，体内耐受原一旦被清除，所形成的免疫耐受一般即自行终止和消退。在某些条件下，免疫耐受也被“主动地”破坏，例如：针对某一抗原决定簇所建立的免疫耐受，可能会由于该抗原载体部分的改变而特异性被终止。在设计和制备疫苗时，人工修饰乙型肝炎表面抗原起载体作用的多肽，但保留天然乙型肝炎表面抗原中能激发中和抗体产生的抗原决定簇，应用这样的疫苗有可能打破乙型肝炎表面抗原携带者对乙型肝炎病毒的耐受。此乃治疗型疫苗的基本原理。

启动和建立有效的免疫信息传导通路，这是打破免疫耐受的另一途径。根据这一思路，可制订抗肿瘤免疫基因治疗的主要策略：借助转基因技术促进某些细胞因子和（或）黏附分子的表达，建立有效的第二信号途径，或增强抗原的刺激，从而打破机体的免疫耐受状态。

（五）研究免疫耐受的意义

生理条件下的免疫耐受对保证免疫系统的稳态及正常生理功能具有重要作用。免疫耐受异常则可导致多种疾病的发生，例如：自身耐受被破坏可导致自身免疫疾病；对肿瘤细胞、病毒等产生免疫耐受可导致肿瘤发生或特发性病毒感染。因此，探讨免疫耐受的机制，并通过临床干预手段建立或中止免疫耐受，对认识疾病和控制疾病具有重要意义。