β-内酰胺类抗生素(β-lactams)系指化学结构式中具有β-内酰胺环的一大类抗生素,通过干扰细菌细胞壁的合成而产生杀菌作用.具有抗菌活性强、毒性低、疗效好的特点,是临床上应用最广泛的抗菌药物.
(一)青霉素类抗生素
【作用特点】
1.主要作用于球菌、不耐青霉素酶的青霉素 对常见需氧革兰阳性球菌如肺炎链球菌、溶血性链球菌、对青霉素敏感(不产青霉素酶)的金黄色葡萄球菌、革兰阴性球菌、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、白喉杆菌和绝大多数厌氧菌具有较强的杀灭作用.对草绿色链球菌常敏感;对肠球菌敏感性较差;对金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌耐药率达90%以上;对脆弱类杆菌作用差.
2.耐青霉素酶的青霉素 抗菌谱与青霉素相仿,对青霉素酶稳定,对产青霉素酶的葡萄球菌有良好的抗菌作用,对其他细菌的活性则逊于青霉素,对肠球菌基本无抗菌活性,对甲氧西林耐药的葡萄球菌耐药.
3.广谱、对铜绿假单胞菌无抗菌活性的青霉素 抗菌谱较青霉素广,对部分革兰阴性杆菌(如流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形菌)亦具抗菌活性;对革兰阳性球菌作用与青霉素相仿.与氨苄西林相比,阿莫西林对多种细菌的杀菌作用均强而迅速.
4.对铜绿假单胞菌有抗菌活性的青霉素 对铜绿假单胞菌等假单胞菌有明显的抗菌活性,对其他革兰阴性杆菌和阳性球菌也有良好作用.脲基类青霉素的抗菌活性较羧基类青霉素强,对多数肠杆菌科细菌也有较强的抗菌活性,对流感嗜血杆菌和厌氧菌高度敏感.
5.主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素 对肠杆菌科细菌有良好的抗菌作用,但对铜绿假单胞菌、不动杆菌、革兰阳性球菌和类杆菌多不敏感.
【常用药与用法】
1.主要作用于球菌、不耐青霉素酶的青霉素
(1)青霉素G(penicillin G,苄青霉素):每日200万～1 000万U,分3～4次静脉滴注.
(2)青霉素V(penicillin V,苯氧甲基青霉素):每日1～2g,分4次口服.严重肝、肾功能减退时需调整给药剂量.
2.耐青霉素酶的青霉素
(1)苯唑西林(oxacillin,苯甲异恶唑青霉素,新青霉素Ⅱ):每日4～8g,分3～4次静脉滴注.
(2)氯唑西林(cloxacillin,邻氯青霉素):每日4～8g,分3～4次静脉滴注.
3.广谱、对铜绿假单胞菌无抗菌活性的青霉素
(1)氨苄西林(ampicillin,氨苄青霉素):口服剂量为每日2～4g,分4次口服;静脉滴注,每日4～12g,分3～4次.
(2)阿莫西林(amoxicillin,羟氨苄青霉素):口服剂量为每日1.5～4g,分3～4次.
4.对铜绿假单胞菌有抗菌活性的青霉素
(1)羧基类青霉素:替卡西林(ticarcillin,羧噻吩青霉素):每日12～24g,每4～6小时给药1次,每次于0.5～1h静脉滴注.
(2)脲基类青霉素
①哌拉西林(piperacillin,氧哌嗪青霉素):中度和重度感染者,每日4～12g,分4次静脉滴注.肾功能减退者适当减量.
②阿洛西林(azlocillin,苯咪唑青霉素):每日12～16g,分2～4次静脉滴注,滴注时间应在30min以上.对中度至重度肾功能减退者给药间隔时间应延长至12h,肝、肾功能同时减退者须适当减少剂量.
③美洛西林(mezlocillin,硫苯咪唑西林):每日8～20g,分4次静脉滴注.有明显肝功能减退者,剂量应减半或给药间隔时间延长1倍.
5.主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素 美西林(mecillinam),单独使用时,每日60mg/kg,分4～6次给药;与其他β-内酰胺类抗生素联用时,每日40mg/kg,分4次给药(静脉滴注),一般疗程7～10d.
【注意事项】 无论采用何种给药途径,应用青霉素类药物前必须详细询问有无青霉素药物类过敏史、其他药物过敏史及过敏性疾病史,并须先做青霉素皮肤过敏试验.
一旦发生过敏性休克,必须就地抢救,立即注射肾上腺素,并在吸氧的同时,应用升压药、肾上腺皮质激素等抗休克治疗.
全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应(青霉素脑病),多见于老年人和肾功能减退者.
青霉素不用于鞘内注射.
青霉素钾盐不可快速静脉注射.
(二)头孢菌素类抗生素
根据抗菌谱、抗菌活性和药物对β-内酰胺酶的稳定性及肾毒性的不同分为4类.
【作用特点】
1.第一代头孢菌素 主要作用于革兰阳性球菌,如苯唑西林敏感葡萄球菌,对肺炎链球菌和其他各组链球菌具有较高的抗菌活性.抗菌活性优于第二、第三代头孢菌素.对MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和肠球菌耐药.仅对少数革兰阴性杆菌有一定抗菌活性,对革兰阴性杆菌的作用较第二～四代差.对β-内酰胺酶不稳定.
2.第二代头孢菌素 对革兰阳性球菌作用相当或略逊于第一代头孢菌素,主要用于甲氧西林敏感葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌;对革兰阴性杆菌作用强于第一代,逊于第三、第四代头孢菌素.对大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等具有较好的抗菌活性.头孢呋辛、头孢克洛对流感嗜血杆菌产酶株和非产酶株均有很强的抗菌活性,头孢丙烯对肠球菌的作用优于其他头孢菌素.对革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶比较稳定.
3.第三代头孢菌素 抗菌活性强,抗菌谱更广;对β-内酰胺酶稳定,对产生β-内酰胺酶的革兰阳性菌及革兰阴性菌均有效;对铜绿假单胞菌、产碱杆菌、沙雷杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好的抗菌作用,对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代头孢菌素,对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越.头孢他啶对铜绿假单胞菌等假单胞菌作用较强,其次为头孢哌酮.
4.第四代头孢菌素 对β-内酰胺酶稳定.对临床重要致病菌的抗菌活性较许多第三代头孢菌素为强.对第三代头孢菌素耐药的,尤其是产染色体介导的Ⅰ型β-内酰胺酶(AmpC酶)的细菌如阴沟肠杆菌、沙雷菌和枸橼酸菌敏感;对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿;对革兰阳性菌的杀菌活性较第三代头孢菌素明显增强;对厌氧菌和MRSA的作用不强.
【常用药与用法】
1.第一代头孢菌素
(1)口服用药
①头孢氨苄(cefalexin,先锋霉素Ⅳ号):每次250～500mg,每6小时1次,每日最高剂量为4g.肾功能减退时应减少剂量,首剂500mg,以后250mg.
②头孢羟氨苄(cefadroxil):每次0.5～1g,每12小时或每日1次,口服.
③头孢拉定(cefradine):每日1～2g,分2～4次口服.
(2)静脉用药
①头孢唑林(cefazolin,先锋霉素Ⅴ):每次0.5～1g,每6～8小时1次静脉滴注.
②头孢拉定(cefradine,先锋霉素Ⅵ):每日4～6g,分2～4次静脉滴注.
2.第二代头孢菌素
(1)口服用药
①头孢呋辛酯(cefuroxime Axetil):每次250mg,下呼吸道感染可增至每次500mg,均为每日2次口服.
②头孢克洛(cefaclor):每次250mg,每8小时1次,口服.
③头孢丙烯(cefprozil):上呼吸道感染,每次500mg,每24小时1次;下呼吸道感染,每次500mg,每12小时1次,口服.肾功能不全者应根据肌酐清除率调整剂量.
(2)静脉用药
①头孢呋辛(cefuroxime):每次0.75～1.5g,每8小时1次,静脉滴注.
②头孢孟多(cefamandole):每次0.5～1g,每4～8小时1次,静脉滴注.
3.第三代头孢菌素
(1)口服用药
①头孢克肟(cefixime):每日400mg,单次或分2次口服.肾功能不全者需调整剂量.
②头孢特仑酯(cefteram pivoxil):每日300～600mg,分3次饭后口服.
③头孢布烯(ceftibuten):每日400mg,每24小时口服1次.
④头孢他美酯(cefetamet pivoxil):每日500～1 000mg,分2次口服.
⑤头孢地尼(cefdinir):每日600mg,单次或分2次口服.
⑥头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil):成年人咽炎、扁桃体炎,每次100mg,每12小时1次口服,疗程5～10d;社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性细菌性感染和急性细菌性鼻窦炎,每次200mg,每12小时1次口服,疗程10～14d.
(2)注射用药
①头孢噻肟(cefotaxime,头孢氨噻肟):一般为每日2～6g,分2～3次静脉滴注.
②头孢唑肟(ceftizoxime,头孢去甲噻肟):每次1～2g,每8～12小时1次,静脉滴注.肾功能减退者需根据其损害程度调整剂量.
③头孢甲肟(cefmenoxine):每日1～4g,分2～4次静脉滴注;严重感染可增至每日6g,分3次给药.
④头孢曲松(ceftriaxome,头孢三嗪):每日1～2g,1次给药,每日剂量不宜超过4g,静脉滴注.严重肾功能不全及同时存在肝、肾功能不全者应适当减量.
⑤头孢地秦(cefodizime):每日2～4g,分1～2次静脉滴注.肾功能不全者需调整剂量.
(3)抗铜绿假单胞菌药物
①头孢他啶(ceftazidime,头孢噻甲羧肟):每次1g,每8～12小时1次,严重感染2g,每8小时1次.肾功能中度及严重损害时,需调整药物剂量.
②头孢哌酮(cefoperazone,头孢氧哌唑):每日2～4g,分2次,每12小时给药1次,严重感染可增至每日6～12g,分2～4次给予,静脉滴注.
4.第四代头孢菌素
(1)头孢吡肟(cefepime):每次1～2g,每12小时1次,静脉滴注.肾功能不全者应调整剂量.
(2)头孢匹罗(cefpirome):每日2.0～4.0g,分2次静脉滴注.
【注意事项】 禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素导致过敏性休克史的患者.
有青霉素类、其他β-内酰胺类及其他药物过敏史的患者,有明确应用指征时应谨慎使用本类药物.在用药过程中一旦发生过敏反应,须立即停药.如发生过敏性休克,须立即就地抢救并予以肾上腺素等相关治疗.
头孢菌素类抗生素主要经肾排泄,中度以上肾功能不全者应根据肾功能状态适当调整剂量;中度以上肝功能减退时,头孢哌酮、头孢曲松均需要调整剂量.
氨基糖苷类和第一代头孢菌素药物合用可能加重前者的肾毒性,应注意监测肾功能.
头孢哌酮可导致低凝血酶原血症或出血,合用维生素可预防出血;可引起双硫仑样反应,用药期间及治疗结束后72h内应避免摄入含乙醇饮料.
(三)其他β-内酰胺类抗生素
【作用特点】
1.碳青霉烯类(carbapenems) 对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌(包括铜绿假单胞菌)、需氧菌和厌氧菌均有很强的抗菌活性.对β-内酰胺酶高度稳定;对大多数常见革兰阳性球菌(包括粪肠球菌和部分MRSA)有较强的抗菌活性;对肠杆菌科绝大多数菌种敏感,对大肠埃希菌和克雷伯菌中产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)菌株高度敏感,对产AmpC酶的阴沟肠杆菌、沙雷菌和枸橼酸菌亦有良好的杀菌作用;对铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵菌的抗菌活性较强;但对嗜麦芽窄食单胞菌耐药;对常见厌氧菌如脆弱类杆菌也有较强的杀菌作用.
2.青霉烯类 抗菌谱广、抗菌活性强,对β-内酰胺酶高度稳定.对溶血性链球菌具有高度抗菌活性;对青霉素敏感、中介、耐药肺炎链球菌抗菌活性强;对粪肠球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌均敏感.对大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属等大多数肠杆菌科细菌具有良好活性;对不动杆菌属、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌活性差或无抗菌活性;对多数厌氧菌具有良好的抗菌活性.
3.头孢霉素类(cephamycin) 抗菌作用与第二代头孢菌素相似,但对β-内酰胺酶稳定性增强,对ESBLs高度稳定.头孢西丁对革兰阳性球菌作用较第一代头孢菌素差;对部分肠杆菌科细菌如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、沙雷杆菌及不动杆菌、流感嗜血杆菌、军团杆菌具有较好的抗菌活性;对肠杆菌属细菌和铜绿假单胞菌等假单胞菌无作用;对多数厌氧菌具有较好抗菌活性.
4.单环β-内酰胺酶类 对β-内酰胺酶高度稳定,只对革兰阴性细菌具有强大的抗菌活性,但对不动杆菌、产碱杆菌和军团菌作用甚差;对革兰阳性菌和厌氧菌无作用;对正常菌群影响小.
5.氧头孢烯类 拉氧头孢抗菌谱广,对革兰阴性杆菌活性强,对多种β-内酰胺酶稳定.因可影响凝血酶原时间和血小板的数量和功能,导致严重出血甚或死亡,限制了临床应用.氟氧头孢对需氧菌和厌氧菌均有作用,对MRSA、流感嗜血杆菌和脆弱类杆菌活性高,不良反应少.
6.β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制药 细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制是产生β-内酰胺酶,水解β-内酰胺类抗生素β-内酰胺环的酰胺键,破坏其抗菌活性.β-内酰胺酶抑制药能和酶发生反应使其失去活性,保护药物不被β-内酰胺酶水解,从而使细菌提高或恢复对β-内酰胺类抗生素的敏感性.
临床常用的β-内酰胺酶抑制药有以下几种.
(1)克拉维酸:对革兰阳性和阴性细菌产生的β-内酰胺酶有高度抑制作用;对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶和广泛存在于肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的质粒介导的酶有强大的抑制作用;对肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌和脆弱类杆菌的染色体介导的β-内酰胺酶也有快速抑制作用.
(2)舒巴坦:对金黄色葡萄球菌和多数革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强的不可逆的抑制作用;对肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌和吲哚阳性变形杆菌等产生的染色体介导的Ⅰ型β-内酰胺酶无作用.
(3)他唑巴坦:抑酶的强度与广度比克拉维酸和舒巴坦稍好,对部分染色体介导的Ⅰ型酶也有一定的抑制作用.
【常用药与用法】
1.碳青霉烯类
(1)亚胺培南/西司他丁(泰能,tienam):每日2～3g,分次给予,每6～8小时给药1次.
(2)美罗培南(meropenem):常用量为每次0.5～1g,每8～12小时给药1次.
(3)帕尼培南(panipenem):每日1～2g,分次给予,每8～12小时给药1次.
(4)厄他培南(ertapenem):每日1g,每日1次静脉滴注,每克应溶解于50ml以上生理盐水中,每次滴注时间应>30min.
2.青霉烯类 法罗培南,每次150～300mg,每日3次口服.
3.头孢霉素类
(1)头孢西丁(cefoxitin):每次1～2g,每6～8小时1次,静脉滴注.肾功能损害者根据其损害程度调整剂量.
(2)头孢美唑(cefmetazole):每天2～3g,分2次静脉滴注.严重感染可增至每天4～8g,分2～4次静脉滴注.肾功能损害者根据其损害程度调整剂量.
4.单环β-内酰胺酶类
(1)氨曲南(aztreonam):每次1～2g,每8小时或每12小时1次,静脉滴注,肾功能不全者应调整剂量.
(2)卡芦莫南(carumonam):每日1～2g,分2次给药,静脉滴注;严重感染可增至每日4g,分2次给药.
5.氧头孢烯类
(1)拉氧头孢(latamoxef):每日1～2g,分2次静脉滴注,严重感染可增至每日4g,分2次给药.肾功能不全者应减少剂量或延长给药间隔时间.
(2)氟氧头孢(flomoxef):每日1～2g,分2次静脉滴注,严重感染可增至每日4g,分2～4次给药.肾功能不全者应减少剂量或延长给药间隔.
6.β-内酰胺类/β-内酰胺抑制药
(1)阿莫西林/克拉维酸:口服用药,每次375～625mg,每8～12小时口服1次.静脉用药,每次1.2g,每8小时1次,严重感染可增至每6小时1次静脉滴注.
(2)替卡西林/克拉维酸:每次3.1g,每4～6小时静脉滴注1次.
(3)氨苄西林/舒巴坦:每次1.5～3g,每6小时静脉滴注1次,每日舒巴坦总量不得超过4g.
(4)头孢哌酮/舒巴坦:每日2～4g,每12小时1次,静脉滴注.严重感染每日剂量可增至8g,分次静脉滴注,舒巴坦最大剂量为每日4g.
(5)哌拉西林/他唑巴坦:每次3.375g,每6小时给药1次,静脉滴注.
【注意事项】
1.碳青霉烯类 ①禁用于对碳青霉烯类及其配伍成分过敏的患者.②碳青霉烯类不宜用于治疗轻症感染,更不可作为预防用药.③亚胺培南/西司他丁可能引起癫
、肌阵挛、意识障碍等严重中枢神经系统不良反应,故不适用于治疗中枢神经系统感染.④碳青霉烯类所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫
病史等中枢神经系统疾病及肾功能减退患者未减量用药者.⑤治疗中应根据感染严重程度、细菌敏感性及患者体重确定用药剂量.⑥肾功能不全者及老年患者用药时应根据肾功能减退程度减量用药.
2.β-内酰胺类/β-内酰胺抑制药
(1)用药前必须详细询问药物过敏史,并进行青霉素皮肤试验,对青霉素类药物过敏者或青霉素皮试阳性患者禁用.对复合制剂中任一成分有过敏史者禁用.
(2)有头孢菌素或舒巴坦过敏史者禁用头孢哌酮/舒巴坦.有青霉素类过敏史且确有应用头孢哌酮/舒巴坦指征时,必须在严密观察下慎用.但有青霉素过敏性休克史的患者,不可选用头孢哌酮/舒巴坦.
(3)应用中发生过敏反应,须立即停药;一旦发生过敏性休克,应就地抢救,并给予吸氧、注射肾上腺素、肾上腺皮质激素等抗休克治疗.
(4)中度以上肾功能不全者使用本类药物应根据肾功能减退程度调整剂量.
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