的药效学及循证医学证据

（一）降压作用

ACEI目前已作为第一线抗高血压药物被广泛应用于临床，其降压作用确切，一般可使SBP降低9～25mmHg，DBP降低7～8mmHg，通过对比观察表明，各药间的降压效应并无显著差异，仅见起效时间（0．3～2h）或最大效应时间（1～8h）有区别，一般活性型较前体型起效快，临床常将速效型，以舌下含服治疗急症，而长效型药物可每日给药1次，因降低了峰浓度，并长时间保持稳态治疗浓度，故不良反应显著减少。此类药因其化学结构与代谢情况不尽相同，故其作用强弱与作用起效时间和持续时间也不一致。如依那普利、福辛普利、赖诺普利、西拉普利、培多普利、斯皮普利等半衰期较长，维持作用时间较长，每日服1次即可。福辛普利的作用较卡托普利强3倍（表23－14）。

表23－14　ACEI降压起效时间与最大作用时间

一项由瑞典汉森教授领导的CAPPP临床研究中，涉及1．1万例年龄为25～66岁的高血压患者。患者随机接受卡托普利（50～100mg/d）或一种β受体阻滞药或利尿药作为一线治疗药。经6年随访发现两组患者之间的主要终点（卒中、心肌梗死或心血管病死亡）没有差异。临床试验表明，单一使用ACEI的降压效果与利尿药、β受体阻滞药、钙拮抗药等相类似。依那普利的降压效果明显超过阿替洛尔或氢氯噻嗪，但逊于伊拉地平或拉贝洛尔。卡托普利、依那普利等与利尿降压药或β受体阻滞药合用均有良好的协同作用。如卡托普利与吲哒帕胺联合用药疗效明显高于单一用药。联合用药治疗4周，总有效率为94．4%，两药合用可以使多数中度高血压降至达标水平（＜140/90mmHg）。患高血压时，由于血流动力学的异常变化及神经激素的参与，往往促使左心室肥大的发生和发展，左心室肥大是因动脉压长期升高形成的。据报道高血压合并左心室肥大的心血管病死亡率比单纯高血压病大3倍。ACEI通过抑制依赖AngⅡ作用合成的心肌蛋白及抑制血管紧张素介导的肾上腺素的分泌，对左心室肥大的消退有直接作用。对于轻中度高血压伴有左心室肥大患者，使用雷米普利治疗6个月后，明显减少左心室重量及其后壁的厚度。此外，对伴有左心室肥大的患者，使用雷米普利每日2．5～5mg，治疗6个月后，能明显减少左心室的重量。效果明显优于β受体阻滞药阿替洛尔（口服，每日50～100mg）。ACEI对轻、中、重度肾性高血压也有较好疗效，不会发生假性耐药性。当与利尿药合用时，增加的降压效果可＞80%。

（二）对充血性心力衰竭的治疗作用

充血性心力衰竭（CHF）是心脏功能代偿失调的综合征。ACEI能使AngⅡ生成减少，扩张动脉和静脉，降低心脏负荷，直接改善血流动力学，并抑制神经内分泌激素和AngⅡ介导的进行性左心室肥大和扩张，预防醛固酮分泌过多引起的水钠潴留，降低心肌耗氧量，从而使心力衰竭症状减轻，运动耐量增加，且预期寿命延长。因此ACEI被认为是治疗心力衰竭的基石。ACEI用于CHF是治疗的重大突破。如著名的CONSENSUS试验（双盲、对照、平行），以纽约心脏病研究中心的253例Ⅳ级重症心力衰竭患者为对象，在强心苷、利尿药的基础上加用依那普利，每日2．5～40mg，20个月后累计病死率用药组比安慰剂组显著降低：6个月后减少40%，12月后减少31%。重症改善率用药组为42%，安慰剂组为22%。左室功能障碍试验以美国国立卫生研究所为中心，有多国83个医疗单位2　559例EF（射血分数）＜35%、左室功能障碍患者参加，平均随访42个月，结果依那普利组的累计病死率较安慰药组降低16%。服用雷米普利能减少心功能衰竭患者的病死率或住院率。

（三）对心肌梗死和脑卒中的治疗作用

近10多年来，国际上完成了十多个大型多中心随机对照临床试验显示，ACEI无论是在急性心肌梗死（AMI）的早期还是后期应用，均能降低患者的总病死率。ACEI在AMI发病后36h内开始应用4～6周，每1　000名患者中挽救生命6人，AMI发病3d后应用ACEI长期（平均37个月）治疗，每1　000名患者中可挽救生命53人。因此，美国心脏病学会1995年在脑卒中、冠状动脉粥样硬化性疾病防治方案中建议，对心肌梗死高危患者应早期使用ACEI治疗。1996－1997年多国家共选入6　105例应用培多普利对脑卒中的作用进行临床试验，证明该药对防止脑卒中有良好疗效。在心肌梗死后有临床心力衰竭的患者中，雷米普利研究（AIRE研究）的长期随访表明，治疗的好处是可延长时间至5年。在AIRE研究中对603名英国患者在研究结束后继续随访3年，又对该研究中的2　000多名患者随机给予雷米普利或安慰剂约1年，并随访平均15个月，其病死率安慰剂组为22．6%用药组为16．9%，绝对下降率为5．7%，相对下降率为27%。本研究还发现ACEI对梗死心脏有保护作用，如显著缩小梗死面积，抑制或减弱慢性梗死的左室重构。总之，ACEI对AMI的疗效报道较多，著名的临床试验有CONSESOS－Ⅱ（6　090例，依那普利），AIRE（2　006例，雷米普利）GLSSI（18　895例，赖诺普利）ISI－4 （50　800例，卡托普利）等，上述试验结果与对照组相比，病死率降低10%～27%。

（四）对糖尿病肾病变的治疗作用

糖尿病肾病变患者多有肾小球功能进行性下降，降压治疗可减慢肾功能下降速度。由于ACEI阻断AngⅡ作用，扩张出球动脉，降低球内压，且不影响葡萄糖耐量，也不会掩盖低血糖症状。雷米普利、培多普利、赖诺普利、卡托普利等对糖尿病肾病的治疗均有较好疗效。糖尿病患者服用雷米普利，使血压明显下降，同时不影响血糖水平。非胰岛素依赖性糖尿病患者，口服雷米普利每日10mg，可明显增加葡萄糖的吸收、代谢清除率及对胰岛素的敏感性。非胰岛素依赖性糖尿病伴有。肾病的患者，服雷米普利每日2．5～5mg，可降低尿蛋白排出率。1995年由欧洲49个中心共539例各型慢性肾小球疾病前瞻性、双盲研究表明，贝那普利不仅可延缓糖尿病所致的肾病变的进展，也可延缓非糖尿病患者各种慢性肾小球疾病的进展。

（五）抗动脉粥样硬化作用

许多跨国性多中心规模临床观察证实，ACEI与钙拮抗药对动脉粥样硬化（AS）具有显著缓解作用。ACEI可能有血管内皮功能的保护作用，及直接的抗动脉粥样硬化作用，包括抗血栓效应和抗动脉粥样硬化斑块的稳定性。有关的动物实验已证实雷米普利能对抗动脉粥样硬化患者饮食后的内皮功能退化，并防止饮食后的动脉粥样硬化进展，有关对人类动脉粥样硬化的作用，目前正在研究中。

（六）对心肌缺血的治疗作用

由于卡托普利含有巯基，能减少硝酸酯类药物的耐受性。因此，与硝酸异山梨酯合用时，能明显增强后者对稳定型心绞痛的抗缺血效果。联合治疗时，抗心绞痛，抗缺血效果的增强见于服药后2～6h，而单独口服硝酸异山梨酯则6h后已完全无效。

（七）对癌症可能有预防作用

根据动物实验及体外试验中的数据表明，长期使用ACEI可能有防癌作用，因此研究人员对1980－1995年在英国格拉斯哥高血压研究中心参加过血压临床测试的5　207名患者进行了回访调查，对其中1　559名因患高血压而服用ACEI的患者的癌症发生率进行了统计。结果与一般人群相比，发现服用ACEI患者的癌症发生率较低，而服用钙拮抗药、β受体阻滞药和利尿药者其癌症发生率则无明显改变。另有报道，英国格拉斯哥血压研究中心对接受治疗患者的有关资料进行了回顾评述。该研究涉及接受ACEI抑制药的1　559例患者和接受其他降血压药的3　648例患者，这些患者分别与来自同一地区的两组对照人群（270万和1．5万例）进行比较。结果表明，接受ACEI抑制药的患者发生癌症的可能性比对照人群降低28%（相对风险0．72），而接受其他抗高血压药的患者与对照人群的风险相同（相对风险1．1）。使用ACE抑制药3年以上的患者患癌症的风险进一步下降43%（相对风险0．57）。该研究也再次确证了钙拮抗药的安全性，未发现这类药物有增加癌症风险的迹象（相对风险1．0）。有报道提及，这是根据一种假设而提出的研究，即ACE抑制药有可能通过某些途径防止癌症的发生，但还必须通过随机性临床试验加以证实。