β受体阻滞药的分类和药理学特点

第一代β受体阻滞药（如普萘洛尔）为非选择性阻滞β受体。第二代β受体阻滞药，如阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔、比索洛尔等在小剂量时具有相对β1受体（主要作用于心脏）选择性。第三代β受体阻滞药带有血管扩张的特性，主要通过两个机制发挥作用：①直接血管扩张，可能通过释放一氧化氮介导，比如萘必洛尔和卡维地洛；②兼有α肾上腺素能受体阻断作用，如拉贝洛尔和卡维地洛，前者阻滞α与β受体的效能为1∶4，后者α受体阻滞效能更低。第三个扩血管机制是通过β2内在拟交感活性（ISA）刺激细小动脉松弛，比如吲哚洛尔和醋丁洛尔。各种β受体阻滞药之间的其他显著不同之处在于药理特性：半衰期短至10min（艾司洛尔），长逾30h（纳多洛尔）；不同的脂溶性或水溶性。因此各药物的不良反应不一样。尽管如此，却没有证据显示哪一种附加特性更具有明显的治疗优势，但如何通过个体化选择使β受体阻滞药的不良反应最小化仍是一门重要的艺术。

（一）β受体阻滞药分类

β受体阻滞药系不同类型的化合物，它们的分类和药理学特点（表23－6）。某些化合物具有内在拟交感活性；某些具有膜稳定作用；而另一些却对β1或β2受体有相对选择性。

表23－6　β受体阻滞药分类和药理学特点

（二）选择性

过去人们认为各个组织具有单一类型的受体，现在发现同一器官可同时存在β1和β2亚型。如心房以β1为主，但同时含1/4的β2受体。人的肺组织中β1：β2受体为30∶70，甚至在同一器官或组织的不同部位，其比例也不尽相同。

选择性β受体阻滞药不是只与β1受体结合，而是与β1受体结合能力相对地大于与β2受体结合能力，即在低于阻滞β2受体激动所需的浓度时能阻滞β1受体的激动。而非选择性β受体阻滞药在相近浓度即可阻滞β1 和β2受体。因此，药物的选择性是相对的，在较高的浓度和剂量时β1选择性消失。这种药理学特点有利于在哮喘病人的使用，因为使用选择性β1受体阻滞药可能较少发生支气管痉挛。但对这类患者如果需要使用β受体阻滞药，最好使用选择性β1受体阻滞药的同时，加用β2受体激动沙丁胺醇（舒喘灵）。糖尿病人需要使用β受体阻滞药时应使用选择性β1受体阻滞药。因胰岛B细胞上的β受体属于β2亚型，非选择性β受体阻滞药会延缓低血糖的恢复，而选择性β1受体阻滞药阿替洛尔和美托洛尔较少此种作用。另外，在胰岛素引起的低血糖时，使用非选择性β受体阻滞药普萘洛尔，可产生严重的心动过缓和血压上升，若使用选择性β1受体阻滞药，这些不良反应减轻。

（三）内在拟交感活性

具有内在拟交感活性（ISA）的β受体阻滞药即β受体部分激动药。人在静息状态交感神经张力低下时，使用具有ISAβ受体阻滞药，可以引起心率加快和心排血量增加，以及血管扩张而引起血压下降。各种β受体阻滞药产生内在拟交感活性的程度差异较大，如吲哚洛尔、普拉洛尔等的ISA最强；普萘洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔等的ISA最弱。吲哚洛尔仅使起搏功能低下患者卧位心率增加12～21/min，但可对抗因β受体阻滞所引起的心脏抑制，所以吲哚洛尔适用于有心力衰竭倾向的患者。吲哚洛尔的部分β受体激动可使离体豚鼠支气管平滑肌松弛，其作用约为异丙肾上腺素的30%，所以吲哚洛尔诱发支气管痉挛远较无ISA的美托洛尔为低（表23－7）。

表23－7　按内在拟交感活性程度排列的β受体阻滞药

（四）膜稳定作用

早期认为β受体阻滞药的心脏抑制和抗心律失常作用可能是这种膜稳定（奎尼丁样作用）作用所产生。经电生理的研究结果表明，普萘洛尔抑制心肌动作电位的上升速率，对静息膜电位和动作电位时程无明显改变。这种膜稳定作用，只有在普萘洛尔浓度很高时才能引起。右旋普萘洛尔无β受体阻滞作用，但膜的稳定作用与消旋普萘洛尔相同，其抗心律失常作用极为微弱，且对心功能的影响亦不明显。因此，认为心脏抑制和抗心律失常作用是由于β受体的阻滞所致，只有在大剂量或中毒时，可能会起膜稳定作用。