异基因造血干细胞移植的常见并发症及处理

造血干细胞移植的成功与否在很大程度上取决于对其严重并发症的诊断与处理，其中包括预处理相关毒性、移植物抗宿主病、感染、间质性肺炎、移植排斥、肝静脉阻塞综合征及原发病复发等。本节重点对这些并发症的诊断及防治进行讨论。

一、预处理相关毒性

骨髓移植预处理方案中所采用的超大剂量化疗及全身照射，在摧毁免疫系统及进一步杀灭残存肿瘤细胞的同时，必然对患者其他组织器官造成不同程度的损伤，其中以心、肺、肝、肾、膀胱、神经系统、口腔及胃肠道等器官的损伤更为重要。

（一）早期毒性

预处理相关毒性可发生在移植后早期，称为早期毒性，主要包括胃肠道反应、黏膜炎、出血性膀胱炎、肝静脉阻塞综合征、白质脑病及肝肾功能损害等，其中以脱发及胃肠道反应最为普遍。

胃肠道反应表现为不同程度的恶心、呕吐及腹泻，其严重程度及持续时间与预处理方案的类型有关。黏膜炎症为常见早期毒性反应，尤其是接受BUCY预处理方案者更普遍。轻者仅累及口腔黏膜，重者可发生溃疡，甚至波及全消化道，不过预处理引起的黏膜损伤多为自限性，一般移植后2周左右即可恢复，但在此期间易并发感染。

心脏并发症多出现于既往接受蒽环类药物累积剂量较大或预处理CTX用量超过200mg／kg的患者，可突然发生心增大、心功能不全及心包积液，心电图改变以低电压多见。此种并发症一旦发生，治疗相当困难，其对强心药及利尿药不敏感，病死率高达50%。另一常见心血管并发症为高血压，多由环孢素或皮质激素引起。加用血管扩张药、调整相关药物的用量一般可较好地控制。

白质脑病多发生于接受放疗预处理的患者，若移植前后又曾多次进行鞘内注射，则有发生白质脑病的更大危险。患者表现不同程度的精神、神经症状。但一般预后较好，绝大多数持续1～2周可自行恢复。另外，服用大剂量白消安引起的神经系统毒性亦不可忽视，轻者表现不自主抽动，严重者甚至引起癫样发作。同时给予抗癫药（如苯妥英钠）多可起到预防作用。

（二）后期毒性

预处理相关毒性亦可出现于骨髓移植后3个月甚至数年，称为后期毒性。主要包括内分泌失调、不育、儿童生长发育迟缓及白内障等。此类并发症与放疗关系最为密切。在预处理单用环磷酰胺的患者多仍保存生育能力；而接受全身照射的患者，仅少数可恢复生育能力。白内障的发生亦取决于放疗的剂量及方案。据报道在单次全身照射9．2～10．0Gy的患者，骨髓移植后6年内白内障的发病率高达80%；而分次照射12～15．75Gy的患者，白内障发病率仅18%。所幸骨髓移植后并发的白内障一般不需要手术治疗，多数持续一段时间可自行消退。

二、移植物抗宿主病（GVHD）

GVHD是影响移植成功的主要障碍之一，它主要由供者来源的T淋巴细胞攻击受者组织而引起。除干细胞移植外，免疫功能极度低下的患者接受未经照射的血液后亦可发生严重的GVHD。按GVHD发生的时间及其表现，可分为急性及慢性两大类。另外，移植后3d内发生的称为超急性移植物抗宿主病，它来势凶猛，通常出现于HLA配型不合或异基因骨髓移植后未预防性应用免疫抑制药的患者。

（一）急性GVHD

急性GVHD发作时间一般为移植后3个月之内，但高峰期在术后10～50d，其严重程度主要与HLA配型是否一致、预处理造成的组织损伤程度及所输淋巴细胞数有关。HLA配型相合的异基因移植，即使采用正规的GVHD预防方案，其中20%～80%受者仍可发生不同程度的急性GVHD。对于HLA配型不合的异基因造血干细胞移植，急性GVHD则更为普遍且严重。

1．临床表现 急性GVHD的靶器官主要为皮肤、肝及胃肠道。典型的皮肤损害呈麻疹样斑丘疹，通常起自手掌，其次为头颈部，广泛者可遍及全身，严重病例可融为大片红斑，甚至呈大疱或表皮剥脱。皮肤改变对急性移植物抗宿主病的诊断有时起关键作用，但临床意义并不重要。因其有自限性，即使出现大疱，经2周左右一般可自行恢复。

肝损害主要为胆小管的炎症、变性与坏死，表现为黄疸指数及碱性磷酸酶升高，肝细胞的损害相对小，但有部分患者，在黄疸出现之前先有一过性肝细胞酶升高，应引起重视。体检一般肝不大，以此与肝静脉阻塞综合征相鉴别。

急性GVHD的胃肠道损害以下消化道为主，表现为不同程度的腹泻，典型的粪便呈深绿色水样，伴有出血时呈墨绿色，严重病例可见肠黏膜脱落伴腹部绞痛或肠梗阻症状，患者一般情况迅速下降。部分患者起始亦可以上消化道症状为主，表现为恶心及呕吐。此种类型一般较轻，给子小剂量激素即可控制。但若不及时处理，亦可发展为下消化道GVHD。

以上三种靶器官损害常先后发生，但亦可能仅出现其中两种或一种器官损害。此外，GVHD时常伴有体温升高，一般为低热，严重者亦可伴高热甚至寒战，热型多不规则。发生移植物抗宿主病时患者一般情况及体重常有不同程度的下降，其中以下消化道移植物抗宿主病最明显，严重者易出现低蛋白血症及水、电解质平衡失调。由于基质细胞亦为移植物抗宿主病的靶细胞之一，在急性移植物抗宿主病发作时可出现周围血白细胞或血小板下降。随着患者免疫功能进一步低下，应警惕感染并发症的发生。

急性移植物抗宿主病的分级最常用者为Fred Hutchinson研究所制订的4级标准（表24-2）。表中左侧示各器官系统受损的分组，其严重程度以加号表示。右侧示总的分级，由左至右依次加重。

表24-2　儿童急性CVHD临床分期分级

2．预防 对于急性GVHD重在预防，因为一旦发生严重的GVHD往往造成难以恢复的内脏损害。HLA配型为预防移植物抗宿主病的前提，其对GVHD的发病率与严重程度有直接影响。此外，对预防急性GVHD的研究集中在免疫抑制药的应用与去除供者骨髓血中的T淋巴细胞两方面。其中免疫抑制药的体内应用更为普遍。

甲氨蝶呤（MTX）对GVHD的预防作用已被动物实验与临床研究所证实。在环孢素（CsA）问世以前人们多单用MTX静脉滴注来预防急性GVHD。其经典用法为术后第1天15mg／m2，术后第3天、术后第6天及术后第11天为10mg／m2，以后每周1次，剂量同前，直至术后第102天，称为长疗程MTX方案。与后来的预防方案相比，采用长疗程MTX预防方案的急性淋巴细胞白血病患者白血病复发率有所下降，但即使HLA配型相合，仍有20%的异基因移植患者出现严重的急性GVHD。CsA的临床应用进一步降低了急性GVHD的发病率与严重程度。Fred Hutchinson研究所Storb等设计的CsA加短疗程的MTX方案近年来已被广泛采用。其中MTX的用法和用量与长疗程MTX方案的开始阶段完全相同，但仅取其起始4次（即术后第1天、术后第3天、术后第6天及术后11天）。CsA自移植前1天开始，初期由于预处理的胃肠道反应影响药物的吸收，故需静脉滴注，剂量为1．5mg／kg，每12小时1次，当患者能耐受口服时则改用CsA口服液或胶囊，起始剂量8mg／kg，分2次服用，使CsA的谷浓度维持在150～250mg／L为宜。另外，亦应定期监测CsA对心、肝及肾等器官的毒性。皮质激素类药物亦可作为预防药物，但单用效果不强，可与上述免疫抑制剂联合用药。其他如单克隆抗体及ATG等一般仅在HLA配型不合的异基因干细胞移植时才考虑预防性应用。

3．治疗 当HLA配型不合的患者发生任何程度的急性GVHD，或HLA配型相合的患者发生Ⅱ度以上的急性GVHD，应在原有GVHD预防方案的基础上及时加用其他措施。通常广泛用于治疗急性GVHD的一线药物为甲泼尼龙。对于病情严重者，有人主张以甲泼尼龙大剂量冲击，如20～30mg／（kg·d），但持续时间宜短，一般3d即应快速减量。对于一般急性GVHD患者，用中等剂量的甲泼尼松龙［1～2mg／（kg·d）］比较稳妥，但GVHD控制后宜慢速减量以免病情反复。近年来抗CD25等单克隆抗体体内应用治疗急性GVHD受到重视，他克莫司也显示出了较CSA更强的抗排异作用，对于肝GVHD优势更明显。对于严重的急性GVHD，在加强免疫抑制药的同时还须注意支持疗法，腹泻重者应禁食，给予全胃肠外高营养，肝功能异常者应注意凝血因子的检测与补充。此外，亦不容忽视感染的防治。

（二）慢性GVHD

慢性GVHD的发病时间一般在异基因移植后3～4个月后，但亦可提早至造血干细胞移植后70d，其发病率占异基因造血干细胞移植后长期存活者的25%～45%。发生慢性GVHD的危险因素主要为患者增高的年龄、急性GVHD的存在及供者淋巴细胞输注等。外周血干细胞较骨髓、脐血有更高的慢性GVHD发生率。

1．临床表现 慢性GVHD是一种全身性的、影响多器官的疾病。临床与病理类似自身免疫性疾患。其皮肤损害主要包括皮肤红斑、色素沉着或脱失、角化过度甚至呈硬皮病样改变，严重者可发生关节挛缩。黏膜损害有干燥综合征，口腔黏膜炎与口腔溃疡、食管炎及多发性浆膜炎等。肝功能异常以黄疸为突出表现，亦可伴有肝细胞酶升高。此外，患者体重常下降。根据慢性GVHD波及的范围可将其分为局限性与广泛性。其中由急性GVHD直接延续为慢性GVHD者、常规免疫抑制药治疗无效者及血小板持续低于100×l09／L者属高危型，预后较差。

2．预防 慢性GVHD出现的时间范围很宽，因此常规用药比较困难。由于急性GVHD的存在是发生慢性GVHD的危险因素之一，故预防及积极治疗急性GVHD本身即起到预防慢性GVHD的作用。

3．治疗 对一般慢性GVHD的治疗，Sullivan等主张泼尼松［1mg／（kg·d）］与CsA［6mg／（kg·d）］隔日交替服用，疗程约需1年。此方案有较易耐受的优点，且使患者长期存活率提高到50%以上。

在常规免疫抑制药疗效不满意时，可考虑加用丙种球蛋白、沙利度胺、他克莫司、紫外线照射等。沙利度胺长期应用对皮疹尤其是色素沉着疗效显著。日本他克莫司移植研究组报道，用该药治疗31例，总有效率为46．2%，且其对眼、皮肤及肠道的效果优于肝、口腔及肺。Atkinson对常规免疫抑制药耐药的患者改用Psoralen加紫外线照射，其中1／2以上的患者口腔或皮肤病变改善。另外，慢性GVHD者易合并感染，宜长期给予磺胺甲唑或其他抗菌药物，直至慢性GVHD活动停止。对于严重GVHD伴反复感染的病例，丙种球蛋白的应用更能起到既有助于慢性GVHD的控制，又可预防感染的一举两得的效果。

三、感 染

感染是造血干细胞移植患者最常见的并发症。尽管保护性环境及抗生素的预防性应用在一定程度上降低了移植后的感染率，但仍有部分患者发生严重的感染，甚至因此丧生。对于干细胞植活延迟或排斥及伴有移植物抗宿主病等的患者，感染的威胁会更大。

（一）感染的病因及部位

干细胞移植并发感染的病因十分复杂，且常为多种病因同时存在，但在移植的不同阶段，患者对各种病原体的易感性有所不同。

1．预处理阶段 在预处理化疗前常规进行中心静脉插管，皮肤的完整性被破坏，存在于皮肤表面的细菌如表皮葡萄球菌、链球菌反棒状杆菌等可沿插管进入体内引起感染。在进行大剂量化疗与放疗期间，患者的免疫功能急剧下降，黏膜屏障亦遭破坏，同时胃肠道反应严重，部分患者不能耐受肠道消毒药，故存在于肠道的厌氧菌及需氧菌可乘虚而入。在此阶段，真菌及病毒感染较少见。

2．移植早期（0d至术后30d） 移植后不久，患者周围血白细胞急剧下降，至第2周为感染最危险的阶段，此时期患者对细苗感染高度敏感，尤其是革兰阴性杆菌，其中以铜绿假单胞菌占首位，常表现为败血症。但近年来由于新型抗生素的合理应用，革兰阴性杆菌感染幸有所下降，而革兰阳性球菌的感染率有上升趋势，应引起注意；真菌感染以念珠苗及曲霉菌多见，易导致败血症及肺炎。移植前长期应用抗生素的患者或移植后粒细胞缺乏持续时间较长者，真菌感染的发病率明显增高。此期病毒感染多由单纯疱疹病毒引起。干细胞移植前血清病毒抗体阳性者，移植后80%可出现潜在病毒的活化，表现为疱疹性口炎及溃疡，但常难以与放疗或化疗所引起的口腔炎相鉴别，严重者亦可播散为肺炎及脑炎等。

3．移植中期（术后30d至100d） 随着造血干细胞的植活，患者外周血粒细胞逐渐回升，但其功能仍存在缺陷，免疫低下亦持续存在，感染的危险并未过去。若合并急性移植物抗宿主病，则感染更多发且更严重。病毒感染是此时期最重要的感染并发症，其中最常见者为巨细胞病毒感染，近年来人类疱疹病毒-6、7（HHV-6、7，Human herpes virus-6、7）日渐受到重视，一些中枢神经病变的回顾性分析显示，HHV-6、HHV-7是引起儿童患者移植后脑炎的常见病原体。移植后病毒可来自成分输血或造血干细胞移植供者，亦可为患者自身潜在病毒的再活化，表现为间质性肺炎、肠炎、肝炎、脑炎等。有时亦可发生腺病毒感染、BK病毒感染，导致出血性膀胱炎。此时期细菌及真菌感染主要见于因移植排斥而持续粒细胞缺乏或合并急性移植物抗宿主病的患者。

4．移植后期（术后100d之后） 此阶段患者的白细胞功能与免疫功能逐渐恢复，其感染率与严重程度主要与慢性移植物抗宿主病相关。由于合并慢性移植物抗宿主病的患者持续存在细胞免疫与体液免疫缺损，故感染可反复发作，有时甚至是致命的。而不存在慢性移植物抗宿主病的患者感染已明显减少。

此时期细菌感染以革兰阳性球菌多见，尤其是肺炎双球菌。除引起肺炎外，有时亦可发生副鼻窦炎及败血症。病毒感染以带状疱疹居多，常在骨髓移植后1年内发病，其中大部分病变仅限于局部皮肤，但亦有少数播散至全身，形成泛发性带状疱疹及肺炎与脑炎等。另外，病毒性肝炎亦常在此时期开始活动，其中丙型肝炎危害最大，有时引起黄疸及肝坏死。目前，我国乙型肝炎检测已较完善，丙型肝炎检测亦逐渐健全，故移植后肝炎的发病率有下降趋势。此外，移植受者对结核感染存在多种易感因素，如预处理的放疗、化疗及移植物抗宿主病的防治中大量免疫抑制药的应用等，均可促进原有陈旧性结核的复发或新近感染的发生。

（二）感染的预防

1．隔离环境与无菌护理 主要预防外源性感染。

2．抗微生物药物的应用 主要针对内源性细菌感染。目前不作为常规应用。但一般从预处理开始一直到造血重建用口服氟康唑预防真菌感染显示了一定的疗效。

3．加快造血重建 粒单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）及粒细胞集落刺激因子（G-CSF）普遍用于临床，日益显示出其在加速造血功能恢复的作用。

4．静脉免疫球蛋白应用 它对病毒感染，包括巨细胞病毒感染有一定的预防作用。高效价免疫球蛋白的预防作用则更强。静脉免疫球蛋白对预防GVHD也有一定作用。

（三）感染的治疗

造血干细胞移植患者一旦并发感染常来势凶猛，尤其是革兰阴性杆菌感染。尽管感染的表现多不典型，但发热普遍存在。因此，对于移植后体温升高的患者，应及时寻找感染灶。体格检查时应特别注意口腔、插管部位、肺及肛门，同时应取送各种标本进行病原学检查。

由于干细胞移植后细菌感染最为常见，在取送标本后应立即给予经验性抗生素治疗。所选抗生素应广谱，尤其不能忽视革兰阴性杆菌。

造血干细胞移植患者真菌感染并非少见，且在移植后各阶段均可发生，在细菌感染的后期，大量广谱抗生素后更易继发。由于其临床表现缺乏特异性，诊断相当困难。此时即使无真菌感染的证据，亦主张加用抗真菌药物。鉴于真菌感染以念珠菌（尤其是白色念珠菌及热带念珠菌）和曲霉菌多见，故选用两性霉素B最为可靠。其用法应自小剂量开始。逐日递增，且滴注速度宜慢，每口持续时间不少于5～6h。念珠菌感染一般增至0．5mg／（kg·d）即可显效，曲霉菌感染所需剂量约1mg／（kg·d）。用药过程中最常见的不良反应为寒战、发热、心与肾毒性及低血钾。近年来两性霉素脂质体己用于临床，可提高疗效，减轻毒性反应，为两性霉素的临床应用带来新的前景。对于确诊念珠菌感染且年龄较大或肾功能受损的患者，氟康唑是一种安全有效的抗真菌药物，其用量为每日5mg／kg，可静脉滴注，亦可口服，但其对曲霉菌效果差。伊曲康唑对曲霉菌有一定疗效，其优点为不良反应小，且可口服，适于长期维持治疗，但口服吸收利用度较低。伏力康唑、卡泊芬净的问世可明显提高抗真菌的治疗效果，但药物价格昂贵。抗真菌治疗的疗程目前尚有争议，且无对照试验。其停药标准一般认为需待原有真菌培养阴转且病灶消失，若有可能最好待患者免疫功能有所恢复。通常两性霉素B总量需达1～2g，氟康唑则需用药4～8周，对于肺、肝及脾等的真菌感染，疗程则需更长，深部脏器的单个真菌感染灶可借助手术清除。

造血干细胞移植后的病毒感染以疱疹病毒最多见，其中以单纯疱疹病毒感染发病最早，其高峰期为移植后第1个月。对于一般患者，阿昔洛韦即有效，但部分病例用药后产生耐药性，遇到这些病例可选用膦甲酸钠，此药发挥活性作用小依赖于病毒编码的胸腺嘧啶核苷激酶，故对阿昔洛韦产生耐药的病例仍然有效。水痘-带状疱疹病毒感染的高峰期为移植后2～10个月；由于大多数患者童年已发生过感染，故多为复发性。更昔洛韦对干细胞移植合并巨细胞病毒感染的治疗已有不少报道，它对治疗胃肠道巨细胞病毒感染也取得了较好的疗效，但停药后复发率较高。

四、间质性肺炎

间质性肺炎是异基因骨髓移植后主要的致死原因。近年来由于加强预防措施，其发病率已由35%降至20%。引起间质性肺炎的病原体主要有病毒、真菌、卡氏肺孢子虫、支原体及军团菌等，其中以巨细胞病毒为最常见，约占总数的60%以上，其病死率也最高。另外，亦有部分病例为特发性，主要与放射治疗有关。引起间质性肺炎的危险因素主要有一次性全身照射、年龄较大、移植前受者的巨细胞病毒抗体阳性、移植物抗宿主病及用长疗程甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病等。

本病的临床表现为发热、干咳、呼吸困难及血氧分压下降。早期X线胸片改变不显著，典型X线胸片可见双肺边缘不清的浅淡片状阴影。在发病的最初阶段，病情并非急重。若未予及时治疗，2～3周后常突然恶化，并于短期内死亡。因此，早期诊断十分重要。必要时可进行支气管镜取支气管肺泡灌洗液，甚至进行肺活检。一旦确诊，即应立即开始治疗。

在所有引起间质性肺炎的病原体中，以巨细胞病毒的治疗最为困难。对于巨细胞病毒间质性肺炎的处理，应强调早期诊断与早期治疗。近年来注重移植后的CMV抗原监测，由于更昔洛韦及免疫球蛋白的早期应用，已使巨细胞病毒间质性肺炎的病死率由85%降至50%或更低。更昔洛韦治疗巨细胞病毒间质性肺炎的标准方案为起始5mg／kg静脉滴注，每12小时1次，持续1～3周，之后减至每周用药5d，根据CMV抗原拷贝数决定治疗疗程。此方案近期疗效尚称满意，但停药后仍有部分患者复发，复发后再重复治疗仍然有效。

五、出血性膀胱炎

出血性膀胱炎是又一常见并发症。根据其发作时间可分为急性与迟发性两类。根据临床表现，可以将出血性膀胱炎分成5级。

0级：仅有临床症状，如下腹不适、尿频、尿急、尿痛等。

1级：镜下血尿。

2级：肉眼血尿。

3级：肉眼血尿带有明显血凝块。

4级：血凝块导致尿道阻塞，继发性肾功能受损。

急性出血性膀胱炎紧随应用CTX后发生，主要由CTX的代谢产物刺激膀胱移行上皮细胞，导致广泛炎症与溃疡而引起。近年来由于加强预防措施，包括大剂量输液、加强利尿、膀胱灌洗及美司钠（Mesna）的临床应用，急性出血性膀胱炎的发病率已降至很低。迟发性膀胱炎可发生在骨髓移植后1个月至数月。病因多是在放疗、化疗对膀胱黏膜损伤的基础上，在机体免疫低下的状态下使患者体内BK病毒、腺病毒、CMV等病毒复制、繁殖而致病。治疗以支持疗法为主，主要是水化、碱化尿液以防止血块对肾小管的堵塞。更昔洛韦等对控制病毒感染作用有限。如果患者全身GVHD不严重，尽可能地减轻免疫抑制药的剂量对病情将有利。近年来报道雌激素对减轻出血性膀胱炎的严重程度及缩短其病程有一定作用。迟发性出血性膀胱炎的病程一般2～3周，严重者可持续1个月甚至数月，有时不得不采取有创伤性的措施，如膀胱造口、膀胱血管结扎术等，少数患者可因大出血而死亡。

六、肝静脉阻塞综合征（veno-occlusive disease，VOD）

肝毒性表现以肝静脉阻塞综合征最为严重，好发时间在移植后1～3周，发病率为15%～30%。预处理采用放疗方案者及造血干细胞移植前有活动性肝炎者，移植后肝静脉阻塞综合征发生率较其他患者为高。此症发病机制为肝内小静脉血栓形成及小叶中心周围肝细胞坏死；临床主要表现为进行性肝大、黄疸、腹水或不明原因的体重增加；因发病时患者血小板尚在很低的水平，肝穿刺是十分危险的，因此诊断主要靠临床指标。据报道静脉滴注前列腺素E1可预防肝静脉阻塞综合征，自造血干细胞移植前8d开始持续至移植术后30d。肝静脉阻塞综合征一旦出现，以上述剂量的前列腺素E1治疗亦会收到应有的效果。但此症毕竟严重，目前病死率仍高达30%。

目前，我们从预处理开始就给患者应用，开始静脉缓慢推注，一直持续到移植后第30天，为减少VOD的发生，在预处理CTX结束后，限制过多的液体输入，并保持血浆白蛋白至少＞30g／L，提高血红蛋白至10g／L以上以改善肝的血液供应、减轻肝负担。

移植过程中每天注意液体的出入量平衡，每天测量体重、测定腹围大小，注意肝大小，有否肝区叩痛，检测胆红素的变化，密切注意VOD的征象。

近年来有用小剂量肝素和前列腺素E1持续静脉滴注成功救治VOD的报道。也有采用纤溶酶原激活药（tissue plasminogen activator，t-PA）溶解肝小静脉内血栓治疗VOD的报道，但TPA的应用有明显的出血倾向，有相当比例的治疗相关的危及生命大出血的发生率。相比而言，去纤苷（Defibrotide）的使用更安全、有效，其既无大出血的顾虑，又有相对较高的治愈率，来自一组重症VOD的报道显示，即使一些患者已处于非常严重状态，甚至在机械通气、多脏器功能不全的情况下用药，仍有30%的患者从中受益。

七、移植排斥

一般说来，HLA配型相合的异基因移植很少被排斥，但有的患者也存在某些引起排斥的危险因素。与白血病患者相比，再生障碍性贫血患者排斥率明显升高。根据报道，曾多次输血的再生障碍性贫血患者异基因骨髓移植后的排斥率可高达30%。若曾接受亲属的献血，则排斥率会更高。HLA配型是影响植活的最主要因素。对于血液系统恶性肿瘤患者，异基因骨髓移植后的排斥率配型相合及1个位点不合者为0%～10%，若2～3个位点不合则为15%～25%，去除T淋巴细胞的异基因骨髓移植在降低移植物抗宿主病发病率的同时排斥率亦相应增高，据统计可达20%～35%。此外，严重的骨髓纤维化、病毒感染、移植物抗宿主病及移植早期某些药物的应用等也是导致排斥的危险因素。

对于存在排斥危险因素的患者，事先宜采取预防措施。适当增加采集的有核细胞数会有利于植活。对于再生障碍性贫血患者，异基因骨髓移植后早期输注同一供者的淋巴细胞可降低排斥率，但此举又会招致移植物抗宿主病的加重。近年来某些造血因子的临床应用对移植后造血功能的恢复起到明显的促进作用，目前应用最多者为G-CSF与GM-CSF。G-CSF对促进骨髓移植早期造血功能恢复效果更显著，可使植活时间提前1周左右，用法为5μg／（kg·d）皮下注射，直至连续3d粒细胞＞1．0×109／L或白细胞＞2．0×109／L方可停药。

排斥一旦出现，治疗常较困难。若干细胞移植后造血功能一直未恢复或某一系统（如血小板系统）未恢复，但供者的基因标记存在，提示移植物功能不良，可再次补充同一供者经G-CSF动员后采集的周围血干细胞，之前不需再次预处理，一般输后不久可见造血功能恢复。对于供者基因标记已不存在的患者，则需考虑二次移植，但短期内经受两次预处理是十分危险的，一般患者均难以耐受，即使干细胞植活亦常死于预处理相关毒性。若能坚持至6个月后再进行二次移植，自然会更安全。若干细胞移植后造血功能一度恢复又发生晚期排斥，在没有完全排斥前，减轻或终止抗排斥药物、输注一定量的供体淋巴细胞，部分患者可以恢复完全植入状态，或者保持稳定的嵌合状态。若以上挽救措施无效，供体细胞完全排斥，只能等待再次移植。

（陈　静）

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