急性淋巴细胞性白血病

一、MICM

1．形态学分型 现较多人采用的分型方法为FAB系统（French-American-British），该系统根据细胞的大小、细胞核的形状及细胞核的核仁及细胞质等的形态，将急淋分类为L1、L2及L3。表7-1显示L1为最常见一类约占85%，L2约14%，而L3只占1%。早期研究显示L1患者的预后较好，而以L3为最差，但近期的研究将患者以年岁、白细胞数量、免疫分型等分型，FAB形态分型的意义已不太重要。形态学最重要是将急淋与急非淋分开，因这两类白血病的治疗方法及预后，有很大差异，细胞化学检查可助分类，急淋与急非淋的分别，一般采用形态学，髓性细胞对过氧化酶（peroxidase）及苏丹黑（sudan black）的染色产生阳性反应。

表7-1　急性淋巴细胞性白血病的形态学分类及特点

2．免疫学分型 免疫分型已成为研究AL的常规手段，为传统形态学和细胞化学检查的必要补充。随着流式细胞仪（flow cytometry）及单克隆抗体（monoclonal antibody）检验细胞表面抗原的广泛应用，可了解淋巴细胞白血病的癌细胞，源于某一阶段分化过程中出现恶变，诊断方法亦较以前快速，可在当天得到结果。免疫分型对预后的影响甚为重要，对治疗的强度亦有指导作用。淋巴细胞白血病主要可分为T细胞及B细胞两大类，在不同分化阶段的淋巴细胞呈现不同的抗原表型，见表7-2。B细胞ALL再可分为早期前B细胞型（early pre-B ALL）、普通B细胞型（common ALL）、前B细胞型（pre-B ALL）及成熟B细胞型（B ALL），而T细胞在有不同阶段亦有不同抗原呈现。B类型急淋约占急淋的85%，而T细胞急淋则较为少见。普通B细胞型（CD10＋）为最常见的亚型，占50%～60%，而预后亦最好。而T细胞白血病预后较差，但如接受较强力化疗，治愈机会已接近B细胞白血病。单克隆抗体与白血病分型见表7-2、表7-3及表7-4。急淋白血病细胞亦可同时有髓性抗原的表现，此情况并不罕见，多达25%病例有双标记出现，最近的研究显示，双标记阳性对预后并无影响，治疗不需要作特别处理。在排选抗体时，应考虑其敏感性及特异性，B系的CD19及T系的CD7为高度敏感的标记，而CD19及CD3则为B及T系的高度特异标记。

3．细胞遗传学 白血病的染色体异常可分为两类，染色体数目异常及染色体核型异常。染色体数目增加或减少，或出现易位、倒位、缺失等结构转变，可引致基因的结构、表达异常。以上异常可能引起致癌基因的表达和（或）抑癌基因的失活，从而产生癌变细胞，而不同的染色体异常亦影响白血病的预后及临床表现。如染色体数目多于50条的超高二倍体（hyperdiploidy），预后一般较好，而染色体少于45条的低二倍体（hypodiploidy），预后相对较差。常见的染色体易位（translocation）及与预后的关系可见表7-5。染色体易位可能活化原癌基因为癌基因（oncogene），或减活抑癌基因（tumour suppressor gene），或形成新型融合基因，产生融合转录因子，引致病变。一般的染色体异常可从细胞遗传学发现，但有些染色体易位在传统的细胞遗传学甚难发现，例如12和21易位，t（12；21），需要以分子生物学的检查才可发现其融合基因转变，故此很多实验室现同时采用传统细胞培养及分子生物学两种方法。在众多的染色体异常，以Ph染色体及t（4；11）易位最为重要。Ph染色体最常见于慢性粒细胞白血病，但3%～5%ALL亦有Ph染色体，但两种白血病的染色体易位的基因点并不相同。Ph阳性的ALL预后非常差，少于20%能CCR，一般提议做异基因骨髓移植。t（4；11）若出现于小于1岁的ALL病者，预后亦是非常差，大多数中心均采用异基因移植。

表7-2　B细胞分化阶段用相关细胞志与B-ALL表形

表7-3　单克隆抗体与白血病分型

表7-4　急性淋巴细胞白血病的标志性CD及其反应细胞

4．分子遗传学 目前较常用的分子分析技术用于AL的诊断和追踪，包括聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）和荧光原位杂交（fluorescent in situ hybridization，FISH）。PCR分析技术较敏感，可测异变细胞低至10-4或更少，可用于点突变或染色体易位等检测。FISH技术利用黏粒探针，检测不同染色体断裂，融合等情况，有采用双色FISH或多色FISH方法。最近基因研究迅速发展，有研究采用DNA芯片（microarray）做白血病基因异变的诊断，以帮助诊断、分型及预后，但仍是研究阶段，尚未应用到常规临床使用。

另一类基因转变为Ig重链（Ig H）基因重排及T淋巴细胞受体基因（TCR）片段重排。B细胞在发育过程中发生免疫球蛋白基因重排，使正常B细胞能够合成Ig，但ALL为克隆性疾病，故其免疫球蛋白基因重排形成单克隆，采用PCR扩增及特异探针，可检出IgH重排，BALL通常有IgG重排。TCR片段重排，在90%以上T-ALL发生γ、δ基因重排；而B-ALL亦可能有TCRγ或TCRδ重排，见于40%～80%B-ALL。此两种基因重排，现在不少研究采用作微量残留病（minimal residual disease，MRD）的追踪。

表7-5　儿童ALL常见染色体改变

二、临床分型

一般的治疗方案大多采用以上3种分型方法，另加上病者的年岁及发病时白细胞数量，将患者分为标危型和高危型，亦有一些方案加上中危型。现在较多人采用的一个共识分型方法（NCI）：①标危，即B型急淋，年岁为1至≤10岁，及外周血白细胞＜50×109／L。②高危，年岁＜1岁，或≥10岁，或T细胞型，或伴有t（4；11）或t（9；22），或白细胞＞50×109／L。

初期治疗的反应，对预后亦是非常重要，德国的BFM方案采用泼尼松试验7天，第8天外周血癌细胞仍＞1×109／L的反应不良者定为高危，预后较差。亦有研究采用治疗后7～14d的骨髓检查，而癌细胞大于25%，预后一般亦差。而经诱导化疗4～6周仍不能获得完全缓解者，这些患者的预后非常差，很多中心会考虑替患者做异基因骨髓移植。

三、预后因素

随着联合化疗方案的使用，更多ALL患者能达到长期CR，很多国家级研究报告可达80%的5年无病生存率，对患者的分析亦更有经验，一些以往认为不好的预后因素，在较强的化疗后，这些不良的预后因素亦随之消失。目前较多人接受的预后因素包括如下几个方面。

（一）诊断时外周血白细胞数

约15%患者的白细胞≥50×109／L，这是公认的不良因素，复发率较高。亦有研究如BFM方案，采用更低的标准，≥20×109／L。

（二）年龄

发病时少于1岁的婴儿ALL，预后较差，大多为高白细胞数、早期前B细胞型、t（4；11）易位、骨髓外浸润较多。10岁以上的患者，亦为不良预后因素。

（三）白血病生物学特征

DNA指数与染色体数目有紧密关系，高DNA指数（DI）见于超高两倍体染色体，但DI可用流式细胞仪快速测定。DI＞1．16者预后较好，多见于标危患者。前述细胞遗传学及分子遗传学，亦有预后指示作用。

（四）早期化疗反应

德国BFM方案肯定7d泼尼松的治疗反应，对预后有重要指示作用。在MTX 1次鞘注加泼尼松60mg／m27d治疗后，外周血幼稚细胞仍≥1．0×109／L，长期CCR只有50%～60%，与反应良好（＜1．0×109／L）的CCR达80%有明显分别，故很多方案现均包括7d泼尼松体内反应测试，不良反应者被放入高危组别，强化治疗。另一早期反应是以7或14d化疗后骨髓幼稚细胞数，达CR者预后较好，若为M3骨髓（幼稚细胞＞25%）属高危，复发率较高，需予以强力化疗。

（五）其他

男性一般预后较女性略差，故有些方案男性的总治疗时间加长6个月。但一些方案男女治疗时间无分别。T细胞淋巴细胞白血病，以往预后较差，但随着强力化疗，现在T系ALL与B系ALL的CCR已无太大分别。一些以往的生物因素（如血红蛋白，血小板数等），现在都不被包括于分型危险的评估。诊断时若有脑膜白血病，是否需列入高危治疗，较具争议性。

四、临床表现

急淋的临床表现，一般由以下3种原因产生：①骨髓功能丧失；②白血病细胞浸润；③癌症的一般症状。

（一）骨髓功能丧失

骨髓内的白血病细胞增殖，对正常造血组织造成伤害。患者症状视骨髓受肿瘤细胞破坏程度而异，较早期诊断者可能只有其中一系出现不正常，但大多数患者发病时骨髓三系功能均有影响。

1．贫血 一般出现较早，出现进行性加重，患者表现为面色苍白，容易疲倦及虚弱无力，小孩常见的活泼消失，食欲缺乏。较重者出现心动加速、气促、烦躁不安。贫血主要是骨髓受白血病细胞浸润，少数患者可出现溶血症，Coombs试验阳性。在治疗期间，化疗药物引起骨髓抑制，导致贫血。

2．出血 骨髓内巨核细胞受抑制，正常血小板数量急剧下降，身体出现瘀斑、紫癜及皮肤上的出血点。初期父母并不在意，因小孩碰撞时出现瘀斑亦十分常见，但多处的瘀斑及瘀斑出现在不常见的部位，如腰及胸前等，这些显示患儿有出血性的疾病。黏膜性出血亦常见，如鼻出血及牙龈出血。鼻出血在正常小孩亦是常见，但频繁及长时间（长于15min）的鼻出血，应小心检查身体其他部位是否有出血。若患者出现弥散性血管内凝血（DIC），应考虑ANLL M3。

3．发热及感染 发热为最常见的症状，发热原因可分感染或非感染。粒细胞数量减少，免疫系统亦同时受抑制，患者出现感染风险较高，如肺炎、肠胃炎等，这些感染都可能引致发热，若有明确的感染性，必须及早以抗生素治疗，因免疫力低下，易发展为败血症，死亡率高，需较积极抗生素治疗。但白血病亦可引起发热（肿瘤热），不需伴有任何感染，持续性发热如超过1～2周，这是白血病颇为普遍的症状。白血病的热型不定，可低热或高热，间或伴有寒战，可间断性，而抗生素治疗一般无效。

（二）白血病细胞浸润

白血病是一种全身性的疾病，白血病的癌细胞随着血液游至全身体各部位，故此影响甚广。

1．淋巴组织肿大 淋巴组织肿大较常见于急性淋巴细胞白血病，如于颈部、颌下、腋下、腹股沟等，淋巴结肿大但并无压痛，而感染引起的反应性肿大常有压痛，一般感觉较硬数量亦较多。纵隔淋巴结与胸腺肿大，多见于10多岁男孩，多为T细胞及高白细胞数量，肿大可引起压迫症状，例如静脉回流受阻而引至面部肿胀，气管受压而引至呼吸困难，若出现上述呼吸困难情况，治疗应尽速开始，否则患者可因呼吸衰竭而死亡。

2．肝大、脾大 肝大、脾大甚为普遍，尤以急性淋巴细胞白血病多见，肝、脾的表面光滑，质软并无压痛，肿大一般不及脐下。慢性白血病的脾大较严重，可及下腹及引至痛楚。

3．骨及关节　白血病为骨髓病，骨髓腔中白血病大量增生压迫及破坏邻近的骨质，癌细胞浸润引起骨及关节疼痛甚为普遍，较常见部位为四肢长骨、背部等，一般疼痛并无红肿伴随，部分呈游走性关节痛，有些幼儿因疼痛拒绝走路或走路时一拐一拐，压痛的情况亦会出现，有些患儿最初被诊断为类风湿关节炎。

4．中枢神经系统 白血病细胞可经血液扩散至中枢神经系统，但在病发时引起症状并不常见，少于5%。即使脑脊液有白血病细胞出现，患儿极少有头痛或呕吐等颅内压力增高的症状。中枢神经系统浸润的症状，多见于白血病复发时，较常见为脑神经麻痹，尤以第Ⅶ对脑神经较常见。脊髓浸润亦可引起横贯性损害而引致截瘫，较少见的包括惊厥及昏迷。

5．睾丸 睾丸白血病在发病时并不常见，已往的化疗药物不易进入睾丸，睾丸成为白血病细胞“庇护所”，故在复发时可导致睾丸出现骨髓外复发，但随着大剂量甲氨蝶呤的使用，这现象已大为减少。睾丸白血病的表现为睾丸肿大，一般并无疼痛，质硬，两边可大小不同，确诊需活检。

6．其他器官浸润 其他器官亦可出现白血病细胞浸润的情况，但较为少见，如皮肤浸润出现斑疹或肿块，肾浸润出现肾肿大及蛋白尿等，但一般并无症状，只见于超声波检查。

（三）癌症一般症状

可出现发热、体重下降、食欲缺乏、盗汗等。

五、鉴别诊断

急性白血病发病时的症状，与一些非恶性疾病颇为相似。①原发性血小板减少性紫癜（ITP），主要是出血性症状，其他状况良好，无明显肝大、脾大、淋巴结肿大，血象中白细胞数正常，无幼稚细胞。②淋巴结及肝大、脾大常见于传染性单核细胞增多症或其他病毒性感染，如CMV及EBV感染。常无出血及贫血，外周血异形淋巴细胞增多，EBV病者抗体阳性。③骨痛及关节肿痛，亦可能被误诊为幼儿类风湿关节炎（JRA），发热及骨节痛见于白血病及JRA。JRA可有贫血但程度较轻一般无出血，肝、脾及淋巴结无明显肿大。可疑者应做骨髓检查。④其他癌症如有骨髓转移，症状与急性白血病亦极为相近，如神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及非霍奇金淋巴瘤。上述癌症的癌细胞在显微镜下，形态与急性白血病有时颇为相近，需要其他临床及实验室检查作出鉴别。⑤再生障碍性贫血，可引致骨髓三系造血不正常，但淋巴肿胀及肝大、脾大却极为少见，而红细胞体积亦通常增大，血象中无幼稚细胞，骨髓检查可确诊。⑥朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）的多系统病与白血病相近，有淋巴结肿大、肝大、脾大，血象有细胞下降，但骨髓检查无白血病浸润，若有皮疹，活检可确定诊断。

急性淋巴白血病与非霍奇金淋巴瘤关系十分密切，淋巴瘤与急淋的癌细胞并无分别，免疫分型及分子生物学的转变亦相同，有些中心将两类病归于同一种类，白血病为液体状态一端，而淋巴瘤为实体状态另一端。如果骨髓受癌细胞浸润超过25%，有些中心便称为白血病，但在治疗方面采用统一方案，T细胞淋巴瘤一般采用白血病方案，而B细胞白血病则采用B细胞淋巴瘤的强化短期方案。

六、实验室检查

（一）血象及骨髓

发病时白细胞数可高达100×109／L以上，但亦可低于正常值。大约50%患者的白细胞在发病时高于20×109／L，约1／3患者白细胞数可正常。虽然总的白细胞数量增高，而粒细胞减少（＜0．5×109／L）却非常普遍。外周血涂片检查大多有幼稚白细胞，应小心检查以避免误诊为淋巴细胞，亦有少部分患者血象中并无幼稚细胞。贫血（血红蛋白少于100g／L）常见，多于80%患者发病时出现贫血，而红细胞的大小及染色深浅一般正常。血小板减少亦是常见，约75%患者病发时血小板少于100×109／L，但血小板减少多伴有血红蛋白或白细胞的转变，单纯血小板减少在白血病发病时极为罕见。出血的症状与血小板的数量有关，如血小板少于20×109／L或伴有发热及感染，血小板的功能或寿命亦受影响，严重出血便较常见。有时候白血病发病时会出现全血细胞下降（pancytopenia），需与再生障碍性贫血区分。

对急性白血病的确诊，必须做骨髓穿刺检查，外周血癌细胞的形态，有时可能引起分类上的误导。骨髓穿刺可确定诊断，原始细胞及幼稚细胞占骨髓有核细胞多于25%，很多时急淋患者的骨髓差不多全是癌细胞。红细胞系及巨核细胞系极度减少。但亦有些患者骨髓穿刺时，不能抽出足够的骨髓细胞做诊断（干抽），这些情况便需做骨髓组织活检。抽出的骨髓细胞一般会作如上述的MICM诊断，分子生物学的诊断除采用RT-PCR，最近亦较多中心采用荧光定位杂交FISH（fluorescent in-situ hybridization）快速诊断。

（二）中枢神经系统

少于5%急淋患者在发病时伴有中枢神经白血病（CNS Leukaemia）。诊断中枢神经白血病需做腰椎穿刺，将收集的脑脊液采集后作沉淀细胞学检查，离心后涂片镜检可较易见幼稚细胞。国际公认的CNSL分为3级：CNS 1为CSF中未见原始细胞，CNS 2为CSF中白细胞数＜5个／ml但可见原始细胞，CNS 3为CSF≥5个／ml而有原始细胞，或临床有脑神经麻痹，或影像学见颅内肿块。做第一次腰椎穿刺时必须非常小心，应找有经验医师操作，血小板应保持在50×109／L以上，减少因穿刺引起的脊椎内出血，因脊椎内出血可能增加将来中枢神经白血病复发的机会。大多数中心在做第一次腰椎穿刺时，都会同时做鞘内注射，以减少复发的可能性。

（三）放射诊断检查

白血病一般不需特别放射检查作诊断。X线胸片可见纵隔肿物（＜10%），患者多为年龄较长的T-ALL患者。

（四）其他检查

一些其他实验室的检查亦是非常重要，在开始化疗时需了解患者的肾功能及肝功能是否正常，因很多化疗药物是经肝或肾作分解或排泄，在化疗初开始时，白细胞大量死亡并释放出细胞内的物质，如尿酸、钾等，如肾功能不正常，大量积聚这些物质在体内，可引致肾衰竭或心律不正常。患者在发病时，大多有出血的现象，除血小板低引致出血，凝血系统亦可能出现问题，故此凝血系统的检查亦是必需。如有感染征象，亦应做适当细菌或病毒培养，如血、骨髓液、分泌物及排泄物等。

七、治 疗

急性白血病治疗以化疗为主，但急淋与急非淋白血病治疗分别颇大，因此诊断时必须分清这两类白血病的诊断。一般化疗方案都采用多种不同化疗药物作联合治疗，分阶段的轮流使用，以减少癌细胞产生抗药性。化疗药物可分为两类：细胞周期特异性药物（cell cycle specific agent，CCSA）和细胞周期非特异性药物（cell cycle non-specific agent，CCNSA）。CCSA主要对增殖细胞如白血病细胞有杀伤作用，而正常骨髓细胞多处于非增殖期，故伤害较少，常用于白血病的CCSA药物包括6-MP、6-TG、柔红霉素（DNR）、长春新碱（Vincristine，VCR）、Ara-C、MTX等。CCNSA药物抑制DNA、RNA合成，对增殖期及休止期细胞均有杀伤作用，对正常细胞的伤害较大，如环磷酰胺等。白血病患者就诊时体内白血病细胞达1010～1012，在诱导化疗达初期缓解时，仍有108～1010的白血病细胞，需做巩固治疗将白血病细胞再降低至低水平，然后患者的免疫功能帮助清灭残留癌细胞。

现在大多数方案都将较重的治疗放在最初的6～8个月，以尽快减低癌细胞的数量，然后用较轻的维持治疗，替患者作持续性治疗，疗程大多在2～3年完成。急淋多分为标危及高危或加上中危，高危的患者一般需要较强的化疗，以减少复发的机会。随着EFS的不断提高，更多长期康复者的出现，亦发现了更多的远期并发症。因此一些研究中心开始思考是否每个ALL患者都需要十分强烈的化疗，并且将减轻化疗强度、保持高治愈率作为一个共同目标。

（一）诱导治疗

诱导治疗（induction）的目的是将癌细胞快速减少，在4～5周治疗后，骨髓的癌细胞能减至少于5%，以达至骨髓缓解（remission）。泼尼松（Prednisone）是极为有效的化疗药物，能溶解淋巴白血病细胞，有些方案改用地塞米松以代替泼尼松，初步研究显示地米较优。其他诱导治疗常用的化疗药物包括柔红霉素（Daunorubicin）、门冬酰胺酶（L-Asparaginase）、长春新碱（Vincristine），即VDLP方案。BFM方案先做7d泼尼松药物测试，可测试患者对泼尼松的反应，第8天的幼稚淋巴细胞＜1．0×109／L的患者，预后较≥1．0×109／L为佳，不需加强随后的巩固治疗。≥1．0×109／L的患者被定为高危病者，强化疗可提高长期CCR。有些方案在化疗7d或14d后做骨髓检查，若骨髓幼稚细胞≥25%（M3骨髓），将给予高危方案以提高CCR率。

最初4～5周的诱导治疗，若患儿出现严重并发症，对家长能否坚持随后的巩固治疗以及长达2～3年的治疗，有着极其重要的影响。治疗ALL所用化疗药物的费用一般占总医疗费用的20%以下，大部分费用是用于支持治疗，如抗生素、输血或血小板等，造血刺激因子（如GCSF）等则更为昂贵。若能较顺利地完成最初1个月的诱导化疗，同时又能达到缓解，对减轻整个家庭的心理及经济压力有极大帮助，对以后的治疗也可提高信心，这是成功治愈ALL非常重要的第一步。

非高危患者的缓解率一般在95%以上。对此类患儿是否需要4种化疗药物（VDLP）意见有分歧。一些方案只采用3种化疗药物作诱导，大多不包括DNR，只用VLP，如荷兰的Dutch ALL-9方案、美国儿童癌症协作组（Children Cancer Group，CCG）CCG1952方案及英国医学研究委员会（United Kingdom Medical Research Council，UKMRC）的UKALL XI方案。3种药物的诱导缓解方案亦能使缓解率达到95%以上。VLP方案的优点是骨髓抑制较轻，感染及出血等并发症的发生率较低，病死率也较低（＜2%）。因高危患者较难达到缓解，故目前一般认为高危患者仍需要包括DNR在内的4种化疗药物作诱导，才能获得较高的缓解率。

上海儿童医学中心报道了采用较轻诱导化疗方案，显示获得较佳效果，缓解率保持在95%，而最重要的是大大减低了感染率（23．5%vs 54．7%），感染相关病死率减至0。减低感染与减低化疗强度有直接关系，采用较轻诱导化疗后达到外周血WBC低于1．5×109／L的天数从以往的10．2d缩短至4．8d。外周血WBC数量处于较低水准的时间越长，越容易引发严重感染，柔红霉素（DNR）每周1次，剂量亦较低［25mg×2次vs 30mg×（2～3次）］，与以往方案比较骨髓抑制较轻，不良反应较少，相应的感染率较低，但对缓解率无影响。

早期治疗反应是近年治疗ALL较为受关注的问题。7d泼尼松治疗后外周血幼稚淋巴细胞反应的重要性在BFM的方案中已被肯定。目前很多方案均将其作为临床危险度分型的一个因素，全国儿童急性淋巴白血病诊疗建议（第三次修订草案）亦将其包括在内。在化疗1～2周或以后做骨髓检查，评估骨髓内的幼稚细胞数，M3（＞25%幼稚淋巴细胞）或M2（5%～25%）作为早期反应指标，在不同方案中如美国CCG、英国UKMRC的治疗方案亦有采用。对预后影响最大仍然是化疗1个月的骨髓能否达到缓解（骨髓幼稚淋巴细胞＜5%）。缓解后的患者中至少有20%～30%仍然复发，如何较准确地预测复发率，近年的研究已找出较准确的方法。一般获得缓解的患者，体内必定还有相当数量的白血病细胞残留，故必须施以强化的巩固治疗及较长时间的维持才可能完全清除癌细胞。微量残留病（minimal residual disease，MRD）以显微镜下的细胞形态学方法，不能准确地检测出来。现在一些研究中心以PCR方法追踪白血病特有的TCR及IgH，可以检测到低至1×10-5的白血病细胞。以流式细胞仪追踪白血病特有的抗原组合，亦可做MRD检测。AIEOP／BFM2000方案发表3 184病例的研究，显示快速清除MRD的患者复发率低，MRD标危组占42%（1 348例）而EFS 92．3%，中危组占52%（1647例）的EFS 77．6%．高危组只占6%而EFS是50．1%。

（二）巩固治疗

诱导达到缓解是成功治愈ALL的第一步，但随后的巩固及维持治疗更为重要。在诱导治疗后，患者得到初步缓解，骨髓内的癌细胞数量减至＜5%，但体内尚有大量的癌细胞，一般发病时癌细胞数量为1×1012，诱导缓解后，减少至1×109，因此必须再以强力治疗将癌细胞数量减少。巩固治疗是紧接着诱导治疗后以一些不同的化疗药物施予强烈治疗，一般在最初的6～8个月进行，临床研究显示强力的巩固治疗可减少患者早期及远期的复发。较常用的药物包括环磷酰胺（Cyclophosphamide）、阿糖胞苷（Ara-C）、6-巯基嘌呤（Mercaptopurine，6-MP）、大剂量甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）、大剂量地塞米松（Dexamethasone）等。HD-MTX的剂量不同方案用不同方法，BFM-AIEOP 2000方案，所有患者均接受5g／m2，每两周1次，共4次。IBFM2002方案与St．Jude按分型予不同剂量，标危为2．0g／m2或2．5g／m2，而中危或高危则用5g／m2。荷兰DCOG ALL 9方案标危用2g／m2，每周1次，共3次，而高危则用3g／m2，每2周1次，共4次。CF解救也有不同，BFM与St．Jude的CF解救时间是MTX开始后42h，较一般的36h较迟，但不良反应并无增加。再强化治疗（delayed intensification）现在已证实在急淋治疗是非常重要，大部分方案均在诱导及巩固后，在诊断后约20周进行。BFM方案是最早以诱导般的再强化方案，故亦称再诱导（Re-induction），包括VDLD 4周，再用CAM 2周。St．Jude与COG将BFM的再强化作修改。但荷兰DCOG ALL 9方案标危组不再作任何再强化，直接进入较简单维持治疗，EFS为84%。BFM的再强化是最强，故标危及中危只需1次。而St．Jude的标危及高危则重复1次，共2次。CCG 1991方案作对照组研究，1次与2次再强化治疗，初期报告EFS并无分别，但诱导及其后整个疗程的激素需为地塞米松。

地塞米松包括在巩固或维持治疗方案之内对获得长期EFS似乎较为有效。在后期使用较为有效的化疗，即便减低了诱导期的化疗强度，亦能获得较好的EFS。CCG1952方案采用了2次巩固化疗，可认为是获得高治愈率的重要原因。在患者获得缓解后再做较强的巩固化疗时，身体情况比初诊好，能承受较强烈治疗，严重并发症较少，可以更容易地完成以后的治疗。

（三）中枢神经白血病预防（CNS Prophylaxis）及庇护所治疗

20世纪60年代的研究证实，约65%的白血病患儿在缓解期出现中枢神经系统（CNS）白血病，从而导致全身复发。所以，儿童ALL治疗成功与CNS的预防性治疗密切相关，进行CNS治疗的患儿有较高EFS及长期总体生存率。CNS预防性治疗最初使用的颅脑放射治疗，剂量是24Gy，同时加短期的鞘内注射。美国CCG的CCG-101治疗方案、英国UKMRC的UKALLⅤ、Ⅵ、Ⅶ方案及德国BFM比较不同放疗剂量，如24Gy、18Gy、21Gy，BFM 95方案采用12Gy，这些方案的治疗结果是相似的，即不同的放疗剂量对于白血病的生存率、髓内复发率、CNS复发率及病死率是没有差别的。然而，生存者的长期随访发现，该治疗有严重的毒性反应，如生长迟缓及内分泌紊乱、神经心理方面的问题等；继发性颅脑肿瘤的风险明显增加。由于颅脑放疗引起的晚期毒性反应逐渐被认识，随后发展为逐渐减少放疗剂量和（或）使用全身（或鞘内）化疗取代放疗，现在大部分方案都将放疗限于高危患者。

现在治疗方向包括延长鞘注的疗程、采用中至大剂量甲氨蝶呤（MTX）持续静脉输注以及在应用泼尼松的基础上使用地塞米松。3个CCG方案（CCG-191，CCG-105，CCG-1882）中，在标危、中危及高危患者中，没有使用放疗而只是增加鞘注次数（按性别用14～18次），其EFS却与应用放疗加短期（7次）鞘注者相同。事实证明，不使用放疗但增加鞘注次数（15次左右）确实可以减少CNS复发，但是仅单纯短期的鞘注则不能达到较佳治疗效果。一些研究在鞘注药物中除MTX外增加了阿糖胞苷（Ara-C）及糖皮质激素。CCG报道了目前唯一的随机化方案结果，表明标危ALL患者三联鞘注治疗与单用MTX比较，可减少中枢神经系统复发，但不能改善EFS。从目前的资料来看，三联鞘注与单用MTX预防效果的比较尚无定论。

关于全身化疗药物能否透过血脑屏障的问题已有很多研究。已经发现静脉输注MTX是可供选择的一种方法。但是不同治疗方案中静脉输注甲氨蝶呤方法并不相同，如剂量、次数和持续时间等，而不同方案的治疗结果也不一样。癌症与白血病组（CLBG）在CLB7611方案中，将患者随机分为两组：一组使用颅脑放疗24Gy；另一组给予MTX静脉输注3次，每次0．5g／m2（ID-MTX）。结果发现，ID-MTX虽然可对全身复发及睾丸白血病有很好的预防作用，但是在预防CNS复发方面比放疗效果差。随后BFM方案（ALL-BFM86／90）增加了MTX的静脉用量，即大剂量（HD-MTX），每次5．0g／m2，共4次（在巩固治疗期间使用），用于中危及高危患者。意大利儿童肿瘤及血液科协会（association of italian paediatric oncology and Haematology，AEIOP）则在应用BFM方案的基础上试图用大剂量MTX并延长鞘注疗程来替代放疗，标危患者给予4次HD-MTX及9次鞘注MTX，CNS复发率虽下降至6．3%，但比中危患者给予4次HD-MTX及18次鞘注MTX的CNS复发率（0．8%）高出很多。一些研究对非高危组采用MTX每次2．0g／m2，对全身复发及CNS白血病有很好的预防作用，但高危及T细胞白血病必须用MTX每次5．0g／m2，才能达到比较好的预防作用。要使MTX在中枢神经系统中达到最佳浓度，首先需要静脉快速滴入（使其快速达到高的稳定血药浓度）后给予鞘注，余量一般在24h内输入，延迟四氢叶酸钙解救（BFM方案在滴入42h才开始解救），根据血浆MTX浓度进行四氢叶酸钙解救。解救的目的是减少MTX的毒性反应，以保证大剂量MTX的应用。如果提前解救则可能导致“过解救”而降低疗效。大剂量的MTX的毒性是众所周知的，如肾功能异常、一过性肝炎、黏膜炎、腹泻和神经毒性反应等。尽管在过去的30年里已经广泛使用MTX，有些方案并不包括大剂量MTX亦可获得高治愈率。大剂量甲氨蝶呤，对男孩的睾丸白血病复发亦是非常有效的预防。

地塞米松比泼尼松有更强的淋巴细胞毒性，并且能更有效地进入CNS从而减低脑膜白血病发生的机会。荷兰儿童白血病研究组的ALL-9方案用地塞米松替代泼尼松已经在EFS中体现其优点（与ALLV方案比较3年EFS分别是80%、66%）。在英国UKMRC随机对照方案UKALL97中，患者在整个治疗中全部使用地塞米松，使单纯CNS复发的风险（由5．0%降到2．5%）及联合CNS复发风险（由9．5%下降到4．78%），下降了，而5年EFS则由75．6%上升至84．2%。在美国CCG的CCG-1922的随机方案中，患者接受地塞米松治疗6年CNS复发率由泼尼松的7．1%降到3．7%，并且骨髓复发也有减少，6年EFS地塞米松组是85%，而泼尼松组只有77%。

对B-ALL目前已不再使用放疗，然而许多研究者对T-ALL依然使用放疗。在德国BFM ALL-90和意大利AIEOP-ALL91方案中，主要的治疗是相同的，但是对泼尼松反应好的TALL患者在CNS的治疗上有区别。BFM方案预防性CNS的治疗包括放疗和11次鞘注MTX，而在AIEOP的方案中没有放疗，只给予17次三联鞘注。在初诊时外周血白细胞数＜100×109／L，上述两组疗效是相同的（BFM及AEIOP方案的3年EFS分别为89．8%及80．6%）。但初诊时血液白细胞数≥100×109／L，延长三联鞘注预防CNS复发的效果比放疗加11次MTX鞘注差（BFM及AEIOP方案的3年EFS分别为81．9%及67．9%）。因此，该研究建议在T-ALL初诊时血液白细胞数＜100×109／L、对泼尼松反应好的情况下可不做放疗，只需延长三联鞘注的疗程。但对于初诊时血液白细胞数≥100×109／L的T-ALL，放疗依然是需要的。从1987-1995年6个美国POG的方案系列中，T-ALL患者被非随机分配进行CNS预防性治疗，未进行放疗的患者CNS复发率较高（18%vs．7%，差异有统计学意义），但是放疗组的骨髓复发较高，因此3年EFS和持续缓解率是相同的（65%与63%）。今后还需更多的临床疗效评估，以对T-ALL CNS预防方法做出定案。

任何形式的CNS治疗都可以引起急性的或晚期的毒性反应。现今对病情评估越来越详细，初诊时根据CNS情况分组等进行不同方法预防治疗，St．Jude儿童研究医院（St．Jude）发现CNS-2情况的患者是CNS复发的高危人群，需要进行加强CNS治疗。在ALL-BFM95方案中，虽CNS-1与CNS-2其综合的EFS是相似的，但累计CNS复发率CNS-2还是比CNS-1高3倍。同样情况也发生在欧洲癌症研究及治疗协会（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的EORTC58881方案中。尽管对CNS-2患者在缓解期增加两次鞘注MTX，但是CNS复发率仍是CNS-1患者的2倍。在St．Jude的Total-B的治疗方案中，鞘注次数不仅仅在缓解期增加，而是在缓解治疗后的第1年，CNS-1患者用13次；CNS-2由于不利因素较多，总共用26次，这样CNS-2的高CNS复发率才可抵消。

在诊断时腰穿损伤与预后有关。来自St．Jude的报告认为腰穿损伤后CSF标本中出现幼稚细胞将增加CNS复发率，这些发现被随后来自德国的BFM和荷兰的儿童肿瘤小组证实。因穿刺损伤导致CSF中出现幼稚细胞比CNS-1和CNS-2患者以后更坏。白血病的幼稚细胞在外周血中含量较多时，穿刺损伤可将幼稚细胞医源性引进CNS，此时不易与CNS-3进行鉴别，由于腰穿损伤引起脊管内有血块，化疗药进入CNS较少、鞘内给药治疗效果不佳，使CNS复发的风险更高。在St．Jude的Total-B方案中，加强CNS治疗虽已被证明能消除这种风险，但同时对神经心理和脊髓功能有负面影响。有学者建议推延诊断性腰穿和鞘注的时间，在泼尼松治疗1周后血液中幼稚细胞真正减少时再进行，但经1周的泼尼松治疗可能将CSF中幼稚细胞清除，致使CNS-2及CNS-3的诊断更加困难。

（四）维持治疗（Maintenance）

在经过6～8个月的诱导及巩固治疗后，患者体内的白血病癌细胞已减少至一个很低数量，一般方案会采用总疗程共2年的维持治疗，药物一般较轻，病者可在家中服用药物，只需定期回医院进行鞘内注射化疗，一般方案采用6-MP每天口服，每周应用MTX 1次，可口服或肌内注射。6-MP与MTX应在晚上临睡前服用，不应与其他食物一同进食，否则影响药物吸收。有些方案在维持治疗期间加上VCR一次与地米或泼尼松1周，每4～10周重复1次，但是否需要仍具争议。一些方案采用强力诱导及巩固化疗，如BFM方案，不需在维持治疗加上VCR及激素，但美国CCG方案则包括。现在较多方案采用总疗程2年，亦有给男病者延长至2．5年。少于2年化疗时间，复发率升高。全国方案建议在维持治疗期间，每年再做一次强化治疗，外国方案较少采用。在维持治疗期间，有些患者出现较多不良反应，如肝功能受损、转氨酶升高、时常感染等。巴西ALL-99标危方案从2004-2007年进行了一项随机研究比较两种维持治疗方法，共635病例。一组是标准治疗，每日6-MP 50mg／m2口服，每周1次MTX 25mg／m2肌内注射，另一组是改为间断式，6-MP 100mg／m2连续10d，休息11d，MTX 200mg／m26h输注每3周1次，这两组均接受每8周1次VCR／DEXA冲击，共7次。结果是总体生存率无分别（91．4%vs 93．6%），EFS相近（80．9%vs 86．5%），而在男孩间断治疗有明显优势（EFS 85．7%vs 74．9%），同时间断组的不良反应（包括肝功能及血液）均较低，感染死亡率亦较低（1例vs 7例）。此种维持治疗方法值得做更多临床研究。

现今部分城市或发展较好的乡镇地区的家庭能承受昂贵治疗，按正规方案医治得出较好的治疗效果。但我们面对的是一大群经济相对落后的患者，如何能让这些家庭以较低治疗费用而有机会治愈，这个是我们必须要尽快解决的问题。国外一些大型、科学性高、随访时间长的报道已刊登在国际权威医学杂志，这些研究对标危组采用不太强方案也有高治愈率，成效不需怀疑，对经济上不能承受强化疗患者，可考虑采用这些方案让部分患者有治愈机会。

（五）复发治疗

近年治疗ALL效果已有明显进步，EFS达80%，但仍有约20%患者复发。复发患者预后一般较初诊差，EFS只约35%。复发病例以初诊时高危组比例较高，但总体人数仍以低，中危组为最多，复发比例虽低但基数病例高。最常见复发位置为骨髓或骨髓合并CNS或其他髓外器官，单纯CNS、睾丸复发低很多。复发白血病一般维持初诊时同样的分型，包括免疫分型及染色体转变。但有时不容易分辨是原本白血病复发或继发性白血病，尤其是初诊时分型资料可能不详，如能进行分子生物学或基因检查，或可查究是否同一克隆产生。

1．骨髓复发 在决定如何治疗复发之前必须肯定是否确实骨髓复发。骨髓幼稚细胞应＞25%，但在化疗期间骨髓中较多正常早幼造血细胞，形态与白血病癌细胞相似，不是经常检测儿童骨髓病理的医师可能在诊断上有困难，若只有20%～30%“幼稚”细胞，必须重复检查，通常骨髓复发时，幼稚细胞比例多在50%以上。现在大多国际方案不会在停药3个月后做常规骨穿检查，因对治疗并无帮助但可引起上述诊断困难，一般只在血象出现异常或临床有复发怀疑，才做骨穿以确定是否复发。

复发后的诱导治疗仍以VDLP为主，有80%～90%可达第二次缓解（CR2），但CR2率与复发时间有关，早期复发（诊断后＜30～36个月）CR2率只有68%，而晚期复发可达96%，而复发时＜18个月的效果更差，只有38%的4个月EFS。在CR2后保持长期缓解，必须以强烈化疗或配合异基因移植，以清除残留白血病。第一次骨髓复发后，通常较快出现第二次复发，故大多方案均尽快在CR后给予强烈巩固治疗，如COG及BFM巩固包括VP-16，大剂量阿糖胞苷，大剂量MTX等。治疗方案见后。

骨髓复发后的预后因素包括复发时间，免疫分型及细胞遗传学。BFM的复发研究中，51%复发发生在诊断30个月后，EFS为45%，而32%复发在18～30个月，EFS为26%，而非常早期复发（＜18个月）约17%病例，但EFS只有15%。T细胞骨髓复发的EFS只有10%，而Ph复发EFS仅8%。TEL／AML1复发预后较佳，EFS 68%。有研究提示复发时WBC＜20×109／L或外周血幼稚细胞数低有较佳预后。

BFM组按上述预后因素将复发患者分成4组。在30个月后单纯髓外复发为S1组，只需化疗及局部治疗如放疗，此组EFS为75%，采用骨髓移植并无优胜。30个月内髓外复发或30个月后骨髓复发为S2组，EFS为36%～53%，早期MRD对预后有重要意义，缓解治疗后MRD＜10-3，EFS可接近90%，MRD阳性的EFS只有46%，故MRD阳性可考虑做骨髓移植。MRD的重要性在COG研究有类似结果。早期骨髓复发为S3（18～30个月）及S4（＜18个月）组，采用化疗治疗的EFS＜10%，若采用骨髓移植的EFS较佳，20%～25%。如何选择供者可见骨髓移植章。

2．髓外复发 中枢神经及睾丸是最常见骨髓外复发位置，以常规显微镜检查骨髓，并无增加幼稚细胞。但以MRD检查骨髓，有70%患者MRD＞10-4，髓外复发后的治疗应包括全身性化疗，单以局部治疗的随后骨髓复发率非常高，必须是以全身化疗加上局部治疗以达至长远CCR。髓外复发后的诱导治疗及巩固治疗与骨髓复发治疗无分别，最大分别是骨髓移植的应用，一般髓外复发不需移植。局部治疗是以放疗为主，中枢神经复发现在多只包括头颅放疗，大多数方案不包括脊椎放疗，CNS的控制并无分别，放疗剂量18Gy或24Gy。睾丸复发两侧放疗24Gy是最常用方法，一些方案亦提议以手术切除。其他髓外复发位置是否需要放疗，因数据不多，较难肯定其效用。

（六）支持治疗

近年白血病治疗效果的提高，除采用较有效的化疗药物外，另一非常重要的原因是对支持治疗的改善。现今的化疗药物的强度较以前增强，骨髓压抑较严重及时间较长，以前一些报道因治疗并发症而死亡可高达10%～20%，故此强力化疗与有效的支持治疗，是息息相关的。

1．感染处理 感染仍然是白血病非复发的最主要死亡原因，化疗药物不单引致严重中性白细胞下降（＜0．5×109／L），亦对整个免疫系统产生强力抑制，如泼尼松。患者在接受强力化疗时，多在医院内进行，故此在院内患者间的相互感染机会较高，白血病患者接受化疗时，应与其他普通传染病住院患者分隔，减少从空气中感染病菌，保持病床间较大空间的分隔。医护人员及照顾患者的家人，亦应保持双手清洁，每一个病房及病区应设有洗手池，让员工及家属在接触患者前用消毒药水清洁双手。若不能安装足够洗手池，亦应备有乙醇类的消毒清洁剂，涂抹双手，做消毒用，可有效地减少从接触中感染病菌。患者家属前来探望患儿，应减少将社区内病菌带进病房，若家属身体不适不应前往探病。另一个病菌来源是患者本身的口腔及肠道潜在的细菌，故此病童必须要定期清洁口腔。

如患者出现发热（38℃以上或连续2次隔2h＞37．5℃），而粒细胞数量低（少于1．0×109／L）的情况，应尽快给予广谱抗生素治疗，患者的感染症状可能并不明显，但延迟使用抗生素可能导致败血症而死亡。白细胞数量越低（粒细胞＜0．5×109／L）及时间越长，出现感染风险越大，一些平时较少见的感染亦可能出现，如真菌感染。患者出现发热，在排除输血及药物引起状况后，应尝试找出病灶，小心查病史及体检，并做血、尿、咽及导管部位细菌培养及药物试验。较常见的病原为细菌及病毒，真菌及原虫较少见。广谱抗生素应包括对抗革兰阳性及阴性细菌，尤以革兰阴性细菌可快速出现败血症而死亡。较常用为氨基糖苷类＋半合成青霉素或头孢菌素类，万古霉素一般作为第2线药物，对付耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）或其他革兰阳性细菌。抗生素在白细胞低下发热情况，一般予5～7d治疗，待体温正常3～5d及白细胞上升才停止。患者在接受抗生素治疗数天后，如仍然有持续性发热，应考虑真菌感染而给与抗真菌药物，两性霉素B（Amphotericin B）及唑类如氟康唑（Fluconazole）为较常用。两性霉素B对大多数真菌有效，是深部真菌感染的一线药物，但不良反应较大，滴注时出现发热、寒战颇为常见，对肾功能亦有影响，一些患者严重肾毒性不能继续治疗。另需注意低血钾，可能出现大量钾在小便流失，使用数天后可出现甚低血钾浓度，必须给予足够静脉钾补充。新药物脂质体两性霉素B（Liposomal AMB）的不良反应较少，肾功能毒性低，但价钱非常昂贵。氟康唑对念珠菌（candida albican）较有效，不良反应亦较少，伊曲康唑（Itraconazole）对曲霉菌有较佳疗效，亦可口服治疗（注意应采用液体剂，吸收较好）。如出现深部真菌感染，治疗时间需较长，4～6周。病毒感染也可能出现，较常见为口腔疱疹病毒，选用有效的抗病毒药物治疗如阿昔洛韦（Acyclovir）。而急淋患者的长期维持治疗，对免疫系统抑制力强，卡氏囊虫肺炎（pneumocystis carinii）感染机会较高，所有方案都采用复方磺胺甲唑预防，每天早晚1次，每周2～3d，25mg／（kg·d）在整个化疗期间服用，安全且不良反应小。如患者出现严重感染及伴有败血症，集落刺激因子（如G-CSF）的使用，可缩短白细胞低下的时间，令感染较快得到控制。G-CSF价钱昂贵，预防性使用对防止白细胞下降的效果不大，通常只缩短白细胞严重低下的时间天数，故一般不主张预防性广泛使用。

2．输血治疗 化疗引致的骨髓抑制可引致严重贫血及血小板减少，明显贫血（＜80g／L）或有症状出现时，可输注浓缩红细胞，每次10～15ml／kg。血小板严重减少（＜10×109／L），自发性严重出血的风险增高，如颅内出血或肠道出血，患者或因此而死亡，应考虑与患者预防性输注浓缩血小板，以减少出血的并发症。中心若无浓缩血小板供应，可用血液分离器做单人供者血小板采集，一次采集的血小板数与10单位（1单位相当于200ml）浓缩血小板相若。如患者出血并有凝血系统失调，亦应给予新鲜冷冻血浆（fresh frozen plasma，FFP），尤以有DIC出现时。以往报道经血液制品传染乙型、丙型肝炎及艾滋病的病例，故所有血液制品采集后必须经过合规格的传染病检查，以确保安全。

3．新陈代谢处理 初开始治疗时，大量的白血病细胞死亡并释放出细胞内的电解质及其他物质，如钾、尿酸等，如肾功能不正常，可引致急性肾衰竭，尤以极高白细胞（＞100×109／L）患者，应同时给予别嘌醇（Allopurinol）300mg／（m2·d），每天分3次给予，并进行大量水化，液体约3 000ml／（m2·d），保持尿量在100ml／（m2·h）以上，以预防高尿酸血症。细胞数极高患者可加上碱化尿液，口服碳酸氢钠3～4g／（m2·d），保持尿液pH 7．0～8．0。药物需经过肾处理排出体外，如大剂量MTX，故此在开始化疗前，必须给予患者足够水分保持正常肾功能，确保GFR正常才上MTX，在大剂量MTX输入后的48h，亦应保持大剂量静脉滴注的水化治疗，以减少因MTX不能排出体外而引致严重不良反应。新药尿酸氧化剂（Urate Oxidase）可将尿酸迅速分解，大大减低高尿酸血症，但药价非常昂贵。在白血病治疗的最初数天，必须每天测量血钾、尿酸、钙、磷、肾功能，注意有否出现肿瘤溶解综合征，如水化及别嘌醇使用适当，即使高细胞白血病治疗，甚少出现严重并发症，但T-ALL高细胞患者，较易有肿瘤溶解综合征。

4．营养 在化疗期间，保持良好营养可减少感染及其他并发症，患儿应进食高蛋白质及高能量的食物，如口腔溃烂而不能长期进食者，应考虑从鼻插入胃管进行喂饲，如果出现长时间腹泻，应考虑静脉营养治疗。

5．心理辅导 得知患上癌症后，患者及家人一般心情非常低落，对能否治愈没有信心，这段时间极需医护人员进行心理辅导，让患者及家人对治疗建立信心，余下的治疗才能顺利进行。部分父母不能接受诊断，怀疑医院处理失当，对医护人员失去信心，出现愤怒、忧虑、抗拒等不同心理反应，这些对患者的治疗亦有影响。有些地方成立家长互助小组，安排康复者探访，让患者及父母有机会接触成功个案，增强信心，对初发病的家庭亦有非常大的帮助。

（七）造血干细胞移植治疗

近年来国内亦有一些中心开始造血干细胞移植治疗小儿白血病。造血干细胞的原理是在移植前的约1周，对患者施以极强力骨髓摧毁性的治疗（化疗＋全身放疗），然后输入供者的造血干细胞，供者干细胞在患者体内生长时，会产生移植物抗白血病作用（graft-versus leukaemia effect），以达到彻底清除癌细胞而治愈。现今造血干细胞可从骨髓、外周血或脐带血来，称为骨髓移植或外周血干细胞移植或脐带血移植。造血干细胞移植的最大一个困难是供者的来源，因我国独生子女政策，很多家庭只有一个孩子，而供者必须是白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相合，兄弟姊妹有1／4机会相合，而父母或其他近亲相合的机会少于1／100，故此很多国家都成立非亲属的自愿捐赠者骨髓库或脐带血库，我国亦已成立中华骨髓库和脐带血库。造血干细胞移植的风险较化疗为高，而且并不一定成功，费用亦非常昂贵，因此在挑选患者进行移植时，需要与化疗做比较，有明显优胜时才采用移植方法。急淋白血病的治愈率已达80%，故此一般在患者首次缓解后不会进行移植，除非患者是非常高危的情况，如Ph染色体阳性，一般患者在早期复发（诊断后36个月）出现后才进行移植。白血病在复发后进行移植，成功治愈率亦只50%，非常高危患者在首次缓解时移植，约60%治愈率，但约10%患者在移植后，可能因移植的并发症而死亡。晚期骨髓复发（诊断后＞36个月）或髓外复发者多先以化疗治疗，因化疗与移植结果相当。

（八）化疗药物应用与毒性处理

1．泼尼松或地塞米松（Prednisone，Dexamethasone） 类固醇激素剂量较大及使用时间长，故不良反应常见。肥胖、暴食、高血压为常见不良反应。年纪较大儿童（10岁以上），出现高血糖及糖尿的风险较大，但不应减剂量，可能影响白血病治愈。若血糖甚高，应予胰岛素注射控制。地米对中枢神经影响较大，很多出现嗜睡，性情变得暴躁，严重者甚或出现精神错乱。长时间激素治疗，会导致肌肉无力，走路困难。上述毒副作用，在停止治疗后，大多会自动消退。年龄＞10岁患者出现骨枯或骨坏死机会较高，可达10%～15%。

2．长春新碱（Vincristine） 常用剂量为每次1．5mg／m2，上限为每次2mg。静脉注射时需十分小心，因有强烈刺激性，外渗可引起组织坏死，皮肤在2～3d或以后出现红肿或水疱，或出现脱皮。注射时可先稀释至5～10ml，慢慢推注，如患者有剧痛，应立即停止注射。上述剂量的不良反应不大，对骨髓不会有严重抑制，但小部分患者有神经毒性，如下肢无力或四肢疼痛。

3．柔红霉素或阿霉素（Daunorubicin DNR，Adriamycin ADR） 常见不良反应为呕吐，口腔炎（ADR较多）。注射时应注意是否有外渗，极易产生组织坏死。注射方法可推注，每1～6小时滴注或24h滴注，白血病方案以1h滴注较多。最重要的毒性为心脏损害，急性损害可表现为心律失常、充血性心力衰竭，但并不常见，慢性蓄积性心脏损害与总剂量有关，儿童在接受450mg／m2以上，出现损害的风险大大提高，年龄小及同时接受纵隔放疗者，亦增加心脏病发生率，故尽量控制在300mg／m2以下。心脏病表现为充血性心力衰竭，大多在达至总剂量1年后出现，近期研究发现有患者在10多年后才病发。最佳预防方法是限制剂量，在每次化疗时应计算总剂量是否超标，在剂量每达50～60mg／m2时，做常规心电图及心脏B超，肯定功能正常才进行化疗，但这些检查敏感度不高，很多患者心脏病病发前的心脏检查均正常，以24h滴注能否减少心脏病，尚无定论。一般的急淋白血病方案，DNR／ADR的总剂量不超过300mg／m2，故心脏病出现率很低。长期康复者亦应避免做损害心脏的生活方法，如吸烟及进食高胆固醇食物，而举重运动对心脏负荷极大，应避免做此运动。

4．门冬酰胺酶（L-Asparaginase，L-Asp） 门冬酰胺为细胞合成蛋白质必需氨基酸，正常细胞能自行合成，而肿瘤细胞缺乏门冬酰胺合成酶，必须从外界摄取。L-Asp将门冬酰胺水解，肿瘤细胞缺乏这种物质不能生存，而正常细胞如骨髓细胞则损害较少。L-Asp为蛋白制剂，较易产生抗原一抗体过敏反应，大多在接受数次药物之后，及在停药一段时间后再重复使用，过敏发生率达10%～25%。过敏反应表现为气喘、呼吸急促、喉痉挛、心跳加速、低血压、皮疹、血管水肿等。第一次使用或停药一段时间再用时，小剂量缓慢静脉滴注，在初始的0．5～1h每5～10分钟小心观察，若有上述症状出现，立即停止滴注。有些中心在第一次使用前做皮试，将L-Asp稀释至0．2ml含20～50U，皮内注射，观察1～2h再进行滴注。若出现严重过敏反应，可注射肾上腺素。在出现过敏后的处理困难，对大肠埃希菌L-Asp过敏，可转换Erwinia L-Asp制剂，在国内已上市。另一新产品是培门冬（Oncaspar），过敏反应较少，可作为第二线治疗，疗效也较长，可达2周，剂量为1 000～2 500U／m2。

另一严重的不良反应是急性胰腺炎，表现为严重腹痛、肚胀、腹水、血淀粉酶升高、CT见胀大胰脏。胰腺炎需积极治疗，深切治疗监察，有些或需外科手术。出现胰腺炎后，以后一定不能再用L-Asp。有建议在L-Asp治疗前数天至停药期保持非高脂食物，但证据不肯定。

5．环磷酰胺（Cyclosphosphamide，CTX） 胃肠道反应，脱发为常见不良反应，大剂量CTX对骨髓及免疫抑制较严重。出血性膀胱炎是由于CTX代谢物丙烯醛刺激膀胱黏膜引起，与CTX剂量有关系。在大剂量（＞1g／m2）前，应作适当预防措施：①水化，3 000ml／（m2·d），维持至CTX后24h，需要时加呋塞米0．5～1mg／kg，每6～8小时1次；②美司钠（Mesna）可中和丙烯醛作用，在CTX前及CTX后3h、6h、9h，总剂量为CTX 120%。CTX总剂量大亦可引致不育，尤以男性较多。

6．甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX） 低剂量MTX（20～40mg／m2）每周1次，不良反应少，部分患者转氨酶升高，如少于正常值10倍，不需减低剂量。大剂量MTX（HDMTX）（1～5g／m2）对减低白血病复发有颇佳效果，很多中危、高危方案均包括HDMTX。MTX是叶酸拮抗物，以竞争方式作用于二氢叶酸还原酶（DHFR），抑制四氢叶酸合成，是S期时特异性药物，对增殖快速的细胞（如肿瘤细胞及骨髓、消化道黏膜上皮细胞）杀伤较严重。故在HDMTX使用时，均使用Folinic Acid（CF）解救正常细胞的毒性，在MTX开始36～42h后使用，15mg／m2，每6小时1次，静脉注射或口服，连续3次以上，如HDMTX 5g／m2时，应测MTX血浓度，以调整CF剂量。现多方案的HDMTX采用24h滴注，10%剂量在0．5h完成，其余90%在23．5h完成。使用前注意肾功能是否正常，确定MTX的分泌与排泄无碍。在滴注时，给予水化［3 000ml／（m2·d）］及碱化尿液，直至MTX血浓度低于0．25μmol／L。若MTX处理不当，可致各种黏膜炎，如口腔炎、食管炎、胃肠炎，严重者不能进食，腹痛及腹泻，甚或大疱性皮炎。在HDMTX期，避免使用毒性相关药物，如复方磺胺甲唑等，在MTX 48h前停用。小部分患者出现脑部反应，急性白质性脑病可表现为半身瘫痪，多为短暂性，数天内自行恢复。迟发性坏死性白质脑病，与鞘注MTX关系较密切，临床表现无特别症状。

7．阿糖胞苷（Cytosine Arabinoside，Ara-C） Ara-C作用为抑制DNA合成，可做静脉注射或滴注、皮下注射及鞘内注射。常规剂量（＜100mg／m2）时不良反应不多，应用大剂量时（＞1g／m2）毒性反应较严重，可引起神经毒性，如头痛、注意力不集中和惊厥。亦可出现小脑病变，如震颤、共济失调。大剂量对黏膜细胞伤害大，出现腹痛腹泻、口腔炎等。亦引起眼结合膜炎，需以类固醇眼药水预防性使用。

8．巯嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP） 6-MP在体内经生物代谢生成硫鸟嘌呤核苷酸（TGNs），有抗癌作用，而硫鸟嘌呤甲基转移酶（TPMT）催化6-MP，形成无毒性的甲基化6-MP。口服6-MP；50～75mg／（m2·d），但TPMT的活性因人而异，TPMT低的患者，不能清除6-MP而引致毒性很高，即使用低剂量6-MP亦可能引致严重骨髓抑制。反之则可能对癌细胞的杀灭力减少，较易有复发。研究显示，6-MP累积量与ALL患儿CCR呈正相关。一些研究中心测量TPMT活性，查RBC的TGN，以决定6-MP剂量，但大多数中心并无此测试。较常用调节6-MP剂量为每两星期测白细胞数，以调高或低6-MP剂量。维持治疗期理想WBC数为（2～3）×109／L，若高于3×109／L，可将6-MP及MTX剂量加至150%，观察2～4周有需要时可再调高。若WBC低于2×109／L，将6-MP及MTX剂量减至50%，待WBC≥2．0×109／L时再逐渐加大。若粒性白细胞＜0．5×109／L，需停止6-MP及MTX待粒细胞＞1．0×109／L再开始以50%剂量使用。不良反应一般不多，间有胃肠道反应及肝功能损害，若转氨酶不高于10倍正常值，不需减药。

（九）放射治疗

20世纪70-80年代，颅脑放疗是预防中枢神经白血病的重要手段，将脑白复发率减至＜10%，一般采用18～24Gy（每次1．8Gy，共10～14次）。放疗需患者合作，在每次10～15min的放疗必须静止，戴上预先度身订造的头盔保护正常组织，有时需要镇静药甚或全身麻醉，放疗期间有轻微作呕，但一般不严重，在完成放疗2～3个月或以后，有短暂时间出现嗜睡现象。后遗症包括智力受损，平均IQ较正常下降10～15点，专注力减低，抽象性分析下降，通常数学等较差，但背诵一般无问题，若早期察觉施以辅导，可补救不足。另一后遗症为脑白质退化症（leukoencephalopathy），可完全没有症状，只在CT或MRI见脑组织萎缩，白质退化，有轻微钙化或小血管受损，严重者可出现惊厥或手脚控制不佳。最严重的后遗症为继发性脑瘤，一般在停药5～10年或以后出现，较多为神经胶母细胞瘤（glioblastoma multiforme），预后甚差，数月内死亡，临床表现为头痛、呕吐、视物模糊等脑压增高症状。

因上述后遗症，很多方案都尽量减少放疗，以多次定期鞘注加上强力化疗如HD-MTX替代放疗，如BFM方案的非放疗预防标、中危患者，可控制脑白复发＜5%。大多方案仍保留放疗于高危组，如T-ALL、WBC＞100、Ph＋等，但接受放疗的白血病患者已减至＜15%。一些方案如St．Jude，尝试完全不用放疗。在使用放疗的方案，较多采用18Gy，但BFM方案的12Gy，加强力化疗亦是十分有效，但尚未有研究比较12Gy与18Gy的后遗症何者较少。总的来说，应少用放疗于儿童白血病患者，以提高康复者的生活质量。完成化疗后的随访及长期康复的其他问题。

八、完成化疗后的随访、长期康复者其他问题

随着治疗改善，约80%急淋患者能长期存活。在停止化疗后，应进行规范化的随访，以检查复发及后遗症情况。

（一）复发

最常见于停化疗后1～2年，但可在3～5年或以后，强化治疗可能推迟复发时间。

1．定期体检 停化疗后第1年每个月1次，第2年每2个月1次，第3～5年每3个月1次做身体检查，有否如初发时的症状。在5年后，亦保持1年1次的随访，检查后遗症。

2．血液检查 在患者每次定期体检作血常规检查，可较早期查出有否复发。不需做定期的骨髓检查，除体检或血象出现异常，才做骨髓检查。非必要的骨髓检查对患者无帮助甚或有害，即或早1～2个月知道复发，对随后治疗无大帮助，更多时是引起不必要担忧，儿童的骨髓较成年人活跃，尤其是停化疗后初期，一些较不成熟的正常造血细胞（hematogone），可能被误诊为复发，如见有5%～20%的幼稚细胞，需重复再做骨髓穿刺，经数次检查后自动恢复正常。一般复发时，骨髓的幼稚细胞达50%，故不难做诊断。

（二）后遗症追踪

1．器官功能损伤 如上述化疗及放疗部分，可引致不同程度的伤害，但急淋治疗康复者，大多能正常生活，无明显问题。提议做每年1次的血常规、肝肾功能、小便常规检查。若接受DNR＞200mg／m2，每3～5年做1次心脏超声波检查。

2．继发性肿瘤 若曾接受颅脑放疗，可能出现脑瘤，随访时检查中枢神经系统。继发性白血病，尤以ANLL为多，曾接受大剂量密集VP16患者，出现ANLL机会增高。

3．发育及生育问题 一般并无影响。曾接受颅脑放疗，可能有提早青春期发育，导致成人高度低下，第二性征出现较早，需转内分泌科治疗。

4．心理影响 有少部分患者在接受长期强烈治疗，或有并发症出现，可能影响将来心理发展，若有需要，应给予心理辅导。

5．骨缺血坏死 大剂量激素引致，多见于病发时10岁以上患儿，膝关节及股关节最常见，有疼痛严重者应做放射诊断检查，MRI能较早期诊断，严重者可能要做换关节手术。

6．输血引起 以往较多患者经输血感染病毒性肝炎，乙肝、丙肝等，亦有可能感染艾滋病，随着更严谨的血液检查，出现上述感染风险减小。若有慢性肝炎，可考虑干扰素或加上其他抗病毒治疗。

九、化疗方案

（一）德国BFM-95ALL方案

1．标危ALL 年岁1～＜6岁＋WBC≤20×109／L＋7d泼尼松良好反应＋33d骨髓缓解，除外T-ALL或t（9；22）、t（4；11）。

（1）诱导缓解和巩固治疗：诱导缓解前有1周泼尼松敏感试验（第1天至第7天），60mg／（m2· d），第8天开始采用方案Ⅰ′，共10周。

第一阶段（IA）

VCR：1．5mg／（m2·d），静脉注射（推注），d8、d15、d22、d29，共4次。

DNR：30mg／（m2·d），静脉滴注（1h），d8和d15，共2次。

L-Asp：5 000U／（m2·d），静脉滴注（1h），d12开始，每3天1次，共8次。

Pred：60mg／（m2·d），d8开始，d29减量，每3天减半，9d内停药。

第二阶段（IB）

CTX：1 000mg／（m2·d），静脉滴注（1h）（同时用美司钠），d36和d64，共2次。用前粒细胞＞0．5×109／L，血小板＞50×109／L）。

Ara-C：75mg／（m2·d），静脉注射（推注），每周连用4次，共16次。（每周用前粒细胞＞0．2×109／L，血小板＞30×109／L）。

6-MP：75mg／（m2·d），睡前口服，共28d。

MTX鞘注：于d1、d10、d33、d45、d59，如CSF可疑，于d18和d27增加2次MTX鞘注。剂量：＜1岁，6mg；1岁，8mg；2岁，10mg；≥3岁，12mg。

（2）强化防治：采用方案M，共8周。

6-MP：25mg／（m2·d），睡前口服，共56d。

MTX：5 000mg／m2，d8、d22、d36、d50，共4d。用法：静脉滴注（24h），10%MTX于0．5h静脉滴注，其余于23．5h内滴完。

CF：15mg／m2，静脉注射（推注），于第42、48、54h解救，共3次。

MTX鞘注：d8、d22、d36、d50，共4次，剂量同前，于MTX滴注2h后注射。

（3）再诱导强化治疗（方案Ⅱ）：共7周。

Dex：10mg／（m2·d），分次口服，共22d，每3天减半，9d内停药。

VCR：1．5mg／（m2·d），静脉注射（推注），d8、d15、d22、d29，共4次。

ADR：30mg／（m2·d），静脉滴注（1h），d8、d15、d22、d29，共4次。

L-Asp：10 000U／（m2·d），静脉滴注（1h），每周2次，d8开始，共4次。

CTX：1 000mg／（m2·d），静脉滴注（1h）（同时用美司钠），d36（粒细胞＞0．5×109／L，血小板＞50×109／L）。

Ara-C：75mg／（m2·d），静脉注射（推注），d36开始，每周连用4次，用2周，共8次（粒细胞＞0．2×109／L，血小板＞30×109／L）。

6-TG：60mg／（m2·d），睡前口服，d36开始，共14d。

MTX鞘注：d36、d50，共2次，剂量同前。如CSF有异常，于d1和d18增加2次IT。

（4）维持治疗：采用标准方案。

MTX：每周20mg／m2，口服。

6-MP：50mg／（m2·d），睡前口服。

（5）总疗程：男女均24个月。

2．MR-ALL 非SR及非HR者。

（1）诱导缓解和巩固治疗：诱导缓解前1周泼尼松敏感实验（第1至第7天），高WBC者，渐进加大剂量，要求7d总剂量＞210mg（m2·d），第8天开始采用Ⅰ方案，共10周。

第1阶段与SR第1阶段相同，除DNR：30mg／（m2·d），静脉滴注（1h），d8、d15、d22、d29，共4次。

第2阶段与SR第2阶段相同。

（2）MR-强化治疗：与SR化疗相同，如为T-ALL，在此阶段结束后予12Gy头颅放疗（每次1．5Gy，共8次）。

（3）再诱导强化治疗：如SR相同。

（4）维持治疗

MTX：每周20mg／（m2·d），口服。

6-MP：60mg／（m2·d），睡前口服，d1至d70。

（5）总疗程：2年。

3．HR-ALL ＜1岁，或泼尼松反应不佳，或t（9；22）、t（4；11），或33d骨髓不能缓解。

（1）诱导缓解：此治疗前有1周泼尼松敏感实验，采用ⅠA方案，共4周，即为SR-ALL方案Ⅰ中的第1阶段治疗方案。

（2）巩固治疗：采用HR-1、HR-2、HR-3、HR-1、HR-2、HR-3，共6次治疗，有条件者在第1次HR-2治疗结束后进行BMT。

①HR-1方案

Dexamethasone：20mg／（m2·d），口服，d1～d7。

VCR：1．5mg／（m2·d），静脉注射，d1、d6。

HD-Ara-C：2g／m2，静脉滴注，q12h×2次，d5。

HD-MTX：5g／m2×1次，d1。

CF：用法同上。

L-Asp：25 000U／m2，pi（6h），d6。

CTX：200mg／m2×5次，q12h，自2．5d开始。

三联鞘注：d1。

剂量见表7-6。

表7-6　不同年龄三联鞘注剂量

②HR-2方案

Dexamethasone：20mg／（m2·d），口服，d1～d6。

Vindesine（VDS）：3mg／m2（最大5mg），静脉注射，d1、d6。

HD-MTX：5g／m2×1次，d1。

CF：用法同上。

DNR：30mg／m2，静脉滴注（24h），d5。

Ifosfamide（IFO）：每次800mg／m2，q12h×5次，静脉滴注（1h），同时予美司钠（mesna），自2．5d开始。

L-Asp：25000U／m2，静脉滴注（6h），d6。

三联鞘注：d1。

剂量见表7-6。如CSF有异常，于d5增加1次IT。

③HR-3′方案

Dexamethasone：20mg／（m2·d），口服，d1～d6。

HD-Ara-C：每次2g／m2，静脉滴注（＞3h），q12h×4次，d1、d2。

VP16：100mg／m2，静脉滴注（＞2h），q12h×3次，自d3起。

L-Asp：25 000U／m2，静脉滴注（6h），d5。

三联鞘注：d5。

每疗程完成后第3天开始使用G-CSF。

（3）再诱导强化治疗（方案Ⅱ）：同MR-ALL。

（4）维持治疗：同SR-ALL标准方案。

方案Ⅱ完成后有CNS异常者作颅脑放疗（＜1岁者，不作放疗）。剂量：≥1岁至＜2岁，12Gy；≥2岁，18Gy。

（5）总疗程：男女均为24个月。

（二）荷兰Dutch ALL 9Protocol（标危：0—15岁，WBC≤50×109／L，非T）

1．诱导缓解治疗（VLD）

VCR：2mg／m2，静脉注射，d1，d8，d15，d22，d29，d36，共6次。

DEXA：6mg／m2，d1～d28，10d内减量。

L-ASP：200U／（kg·d），d35～d48，共6次。

IT MTX／pred：d15，d29。

2．巩固治疗（IM-MTX）

MTX：2mg／m2，静脉注射，每周1次，共3次＋IT。

CF：15mg／m2，于第36h解救，口服共5次，q6h。

3．维持治疗

6-MP：50～75mg／m2，每天口服，加上MTX每周口服，共5周。

Dexa：6mg／（m2·d），2周，加上VCR，每周1次，共2周。

总共116周疗程。

4．庇护所预防 化疗第1年，三联鞘注每7周1次。

（三）美国儿童癌症协作组（children’s cancer group，CCG）的1991方案（1—9．9岁＋WBC≤50×109／L，non-T cell）

1．诱导缓解（induction） 4周。

Vincristine：静脉注射，1．5mg／m2（max 2mg）-d1，d8，d15，d22。

Dexamethasone：PO，6mg／（m2·d）-d1～d28

Asparaginase：6000U／m2，每周3次×9。

MTX IT：1—1．99岁，8mg；2—2．99岁，10mg；≥3岁，12mg。d7，d14＊，d21，d28。

Ara-C：IT，1—1．99岁，30mg；2—2．99岁，50mg；≥3岁，80mg。d0。

＊诊断时，伴CNS白血病

2．巩固治疗（consolidation） 4周。

6-MP：PO，75mg／（m2·d），d1～d28。

Vincristine：Ⅳ，1．5mg／m2（max 2mg），d1。

Methotrexate：IT，1—1．99岁，8mg；2—2．99岁，10mg；≥3岁，12mg。d7，d14＊＊，d21＊＊。

＊＊诊断时，伴CNS白血病

3．中段维持（interim maintenance） 8周。

Methotrexate：PO，20mg／m2，d1，d8，d15，d22，d29，d36，d43，d50。

Mercaptopurine：PO，75mg／m2，d1～d50。

Vincristine：IV，1．5mg／m2（max 2mg），d1 ＆d29。

Dexamethasone：PO，DEX 6mg／（m2·d），d1～5，＆d29～d33。

IT，MTX 1—1．99岁，8mg；2—2．99岁，10mg；≥3岁，12mg，d0＊＊and d29。

＊＊含义同上。

4．延后强化（dalayed intensification） 8周。

Vincristine：IV，1．5mg／m2（max 2mg），d1，d8，d15。

Dexamethasone：PO，10mg／m2／day，d1～7，d15～d21。

Asparaginase：6 000U／m2，每周3次，×6。

Doxorubcin：IV，25mg／m2，d1，d8，d15。

Cyclophosphamide：IV，1 000mg／m2，d29。

6-Thioguanine：PO，6TG 60mg／（m2·d），d29～d42。

Ara-C：IV or SC，Ara-C 75mg／（m2·d），d28～d31 ＆d35～d38。

Methotrexate：IT，MTX 1—1．99岁，8mg；2—2．99岁，10mg；≥3岁，12mg。d0，d28。

5．维持治疗（maintenance） 12周为1个疗程。

Methotrexate：PO，每周20mg／m2，d7，d14，d21，d28，d35，d42，d49，d56，d63，d70，d77。

6-Mercaptopurine：PO，75mg／（m2·d），d0～d83。

Vincristine：IV，1．5mg／m2（max 2mg），d0，d28，d56。

Dexamethasone：PO，6mg／（m2·d），d0～d4，d28～d32，d56～d60。

Methotrexate：IT，1—1．99岁，8mg；2—2．99岁，10mg；≥3岁，12mg。d0。

从2000年6月至2005年1月，入组人数为2 050，4年活存率及EFS仍保持在94%及88%。

十、复发方案

（一）美国儿童癌症协作组（children oncology group，COG）AALL01P2方案

1．诱导治疗

Vincristine，1．5mg／m2，IV，d1，d8，d15，d22。

Prednisone，40mg／（m2·d），PO，d1～d29。

PEG-asparaginase，2 500U／m2，IM，d2，d9，d16，d23。

Doxorubicin，60mg／m2，IV，d1。

IT cytarabine，d1。

IT methotrexate，d8，d29（无CNS白血病）。

三联IT，d8，d15，d22，d29（有CNS白血病）。

2．巩固治疗 1

Cyclophosphamide，440mg／m2，静脉注射，d1～d5。

Etoposide，100mg／m2，IV，d1～d5

Methotrexate，5g／m2，IV，d22。

Imatinib mesylate，340mg／m2，PO，d1～d14（Ph阳性患者）。

IT methotrexate，d1，d22（无CNS白血病）。

三联IT，d1，d22（有CNS白血病）。

3．巩固治疗 2

Cytarabine，3g／m2，IV，每12小时1次，d1，d2，d8，d9。

L-asparaginase，6 000U／m2，IM，d2，d9，at hour 42after cytarabine。Imatinib mesylate，340mg／m2，PO，d1～d14（Ph阳性患者）。

（二）BFM 2002复发方案

1．诱导治疗 F1

Dexamethasone，po，20mg／（m2·d），d1，d2，d3，d4，d5。

Vincristine（VCR）iv，1．5mg／（m2·d），d1，d6。

Methotrexate（MTX）36h滴注1g／m2，d1。

E．Coli L-asparaginase（Coli-ASP）6h滴注，10 000U／m2，d4。

IT Methotrexate（MTX）d1。

IT Cytarabine（Ara-C）d1。

IT Prednisone（PRED）d1。

2．诱导治疗 F2

Dexamethasone（DEXA），p．o．20mg／（m2·d），d1，d2，d3，d4，d5。

Vincristine（VCR），静脉注射，1．5mg／（m2·d），d1。

Cytarabine Ara-C 3h滴注2×3g／（m2·d），d1，d2。

E．Coli L-asparaginase（Coli-ASP）6h滴注10 000U／m2，d4。

IT Methotrexate（MTX）d5。

IT Cytarabine（Ara-C）d5。

IT Prednisone（PRED）d5。

3．巩固治疗 R2

dexamethasone（DEXA），po 20mg／（m2·d），d1，d2，d3，d4，d5。

thioguanine（6-TG），po 100mg／（m2·d），d1，d2，d3，d4，d5。

vindesine（VDS），iv 3mg／（m2·d），d1。

methotrexate（MTX），36h滴注1g／m2，d1。

ifosfamide（IFO），1h滴注400mg／（m2·d），d1，d2，d3，d4，d5。

daunorubicin（DNR），24h滴注35mg／m2，d5。

E．Coli L-asparaginase（Coli-ASP）6h滴注10 000U／m2，d6。

IT Methotrexate（MTX）d1

IT Cytarabine（Ara-C）d1

IT Prednisone（PRED）d1

4．巩固治疗 R1

Dexamethasone（DEXA），po，20mg／（m2·d），d1，d2，d3，d4，d5。

Mercaptopurine（6-MP），po，100mg／（m2·d），d1，d2，d3，d4，d5。

Vincristine（VCR），iv，1．5mg／（m2·d），d1，d6。

Methotrexate（MTX），36h，滴注1g／m2，d1。

Cytarabine（Ara-C），3h，滴注2g／m2，每12小时1次，共2次，d5。

E．Coli L-asparaginase（Coli-ASP）6h滴注10 000U／m2，d6。

IT Methotrexate（MTX）d1。

IT Cytarabine（Ara-C）d1。

IT Prednisone（PRED）d1。

早期复发在诱导治疗F1、F2达缓解后，巩固治疗R2、R1、R2后进行移植。

晚期复发在诱导治疗F1、F2达缓解后，巩固治疗R2、R1，总共6～8次巩固，维持治疗12～24个月，6-MP／MTX。