培哚普利片（雅施达）

【规格】 每片4mg

【药理作用】

培哚普利是一种血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）。血管紧张素转化酶可将血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ具有明显的缩血管作用，并可刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。培哚普利可导致：醛固酮分泌减少；由于缺少醛固酮的副反馈，肾素活性增高；长期服用，总外周动脉阻力降低，且优先作用于肌肉和肾脏血流，不伴有钠和液体潴留或反射性心动过速。与所有的转化酶抑制药相同，培哚普利抑制强烈肽类血管扩张物质——缓激肽降解为无活性的肽类。对于低肾素水平或正常肾素水平的患者，培哚普利均能降低血压。培哚普利以其活性成分培哚普利拉发生作用，其他代谢产物无活性。

治疗高血压：培哚普利可用于治疗各种程度的高血压，如轻度、中度或重度、降低卧位和立位的收缩压和舒张压。服用单一剂量后，4～6h出现最大降压作用，而且持续24h以上。24h后残留的转化酶抑制作用仍然很高（接近80%）。对于有效的患者，治疗1个月后血压可恢复正常化，而且不产生耐药性。停止治疗后，不引起血压反跳。培哚普利有血管扩张作用，恢复大动脉弹性并降低左室肥厚。必要时与噻嗪类利尿药合用可产生协同作用。转化酶抑制药与噻嗪类利尿药合用可以减少单独服用利尿药引起的低血钾的危险性。

治疗心力衰竭：三项对慢性心力衰竭的研究显示，和其他同类药物比较，培哚普利降低血压更缓和，极少发生突然性血压下降。心力衰竭的血流动力学作用机制：培哚普利降低心脏负荷，可能通过改变前列腺素的代谢、扩张静脉，降低前负荷；降低总外周血管阻力，降低后负荷。对心力衰竭病人的研究显示：本药降低左心室和右心室的充盈压；降低总外周血管阻力；增加心输出量和提高心脏指数；增加局部肌肉血流；提高运动耐力。

【药动学】

培哚普利口服吸收迅速，吸收量为服用剂量的65%～70%。培哚普利水解为培哚普利拉，培哚普利拉是特异性血管紧张素转化酶抑制药。培哚普利拉的生成量受饮食的影响，血浆培哚普利拉达峰浓度的时间是3～4h。血浆蛋白结合率少于30%，而且为浓度依赖性。连续每天1次服用培哚普利后，平均达到稳态浓度的时间是4d。有效的累积半衰期为24h。在肌酐清除率＜60ml／min的病人，血浆培哚普利拉浓度显著升高，这可能是由于肾衰竭或年老的关系。在心力衰竭患者，药物的清除延缓。培哚普利的血液透析清除率是70ml／min。在肝硬化的患者，培哚普利动力学有所改变：母体分子的肝清除率减半，而培哚普利拉的生成量并无减少，因此不需要调整剂量。ACEI能通过胎盘。

【适应证】

高血压与充血性心力衰竭。

【用法用量】

培哚普利片必须饭前服用。因为食物改变其活性代谢产物培哚普利拉的生物利用度。培哚普利每天服用1次。

原发性高血压：无水钠丢失或肾衰竭（即正常情况下）：有效剂量为4mg／d，早晨1次服用。根据疗效，剂量可于3～4周逐渐增至最大剂量8mg／d。如果必要，可合并使用排钾利尿药以进一步降低血压。已使用利尿药治疗的高血压患者：开始治疗之前3天，停止服用利尿药。如果必要，以后可以再次加服利尿药；或由2mg开始治疗，并根据降压效果调整剂量。在治疗之前和治疗开始的最初15d内，建议监测血肌酐和血钾水平。老年人由小剂量（2mg／d，早晨服药）开始治疗，如果必要，1个月之后，增加至4mg／d。假如以前的检查显示肾功能异常并非由于年龄造成，必要时可以根据病人的肾功能状况调整剂量。

肾血管性高血压：建议起始剂量为2mg／d，此后按照患者血压反应调整剂量。应检查血肌酐和血钾，以便发现功能性肾功能不全的出现。肾功能不全时，培哚普利的剂量应按照肾功能不全的程度调整。对于这类患者通常的医疗处理包括定期检测血钾和血肌酐，如在治疗稳定阶段每2个月检测1次。这种病例，可以合用的利尿药是醛固酮抑制性利尿药。

血液透析的高血压患者：培哚普利是可以经透析被清除的，透析清除率是70ml／min。应在透析当天给予2mg培哚普利。

充血性心力衰竭：小剂量开始治疗，尤其以下病例：起始血压低或正常；肾衰竭；低钠血症，无论是否药物（利尿药）引起。ACEI可与利尿药合用，必要时还可加用洋地黄苷。建议由每天早晨2mg开始治疗，同时监测血压。必要时增加至常规治疗剂量，即每天2～4mg，一次服用。选择的每天治疗剂量应当使立位收缩压不低于90mmHg。高危心力衰竭患者（严重心力衰竭，患者接受利尿药治疗）用药后可能生症状性低血压，这类病人的起始剂量应减半（即1mg／d）。每次增加剂量时应检测血钾和血肌酐，并且按照心功能分级，每隔3～6个月进行一次检测，以便评估治疗的安全性。

【不良反应】

头痛，疲倦，眩晕，情绪或睡眠紊乱，痛性痉挛；直立性或非直立性低血压；少数病例皮疹；胃痛，厌食，恶心，腹痛，味觉障碍；有报道示干咳与服用ACEI有关，其特点为持续性，但停药后干咳消失。如有上述情况，应考虑这种症状可能是由药物引起。极少见血管神经性水肿。

对实验室指标的影响：血尿素和血肌酐中度升高，停止治疗后可恢复。这种升高多见于合并肾动脉狭窄、利尿药治疗的高血压和肾衰竭患者。在肾小球肾病患者，ACEI可引起蛋白尿。高血钾通常为一过性。已报道贫血发生于服用ACEI治疗的特殊病人（肾移植，血液透析）。

在下列情况下禁用本品：对培哚普利过敏；与使用ACEI有关的血管神经性水肿病史；妊娠的4～9个月，哺乳。

在下列情况下不推荐使用本品：与保钾利尿药、钾盐、锂盐、雌二醇氮芥合用；双侧肾动脉狭窄或单肾肾动脉狭窄；高血钾；在妊娠的最初3个月和哺乳期。

由于该药含有乳糖，故禁用于先天性半乳糖血症。此病患者对葡萄糖和半乳糖吸收不良或缺乏乳糖酶。在免疫抑制病人，有引起中性粒细胞减少／粒细胞缺乏的危险。

当以下述方式服用时，罕见病例出现粒细胞缺乏和（或）骨髓抑制：大剂量给药；多系统疾病（胶原性疾病，如系统性红斑狼疮或硬皮病）引起的肾衰竭患者、合并免疫抑制治疗和（或）可能引起白细胞减少的治疗的患者。预防这类事件最好的方法是严格遵守推荐的服用剂量。但是，假如这些病人需要服用ACEI，应慎重评估危险／利益比。

已经报道服用ACE抑制药，包括培哚普利治疗的病人，极少数病例出现血管神经性水肿，发生在脸、肢体、唇、舌、声门和（或）喉部。在这种病例，应立即停止服用培哚普利，而且要监护病人直到水肿消失。只发生于面部和唇部的水肿，一般不经治疗即可消退，但可以给予组胺药以减轻症状。与血管神经性水肿相关的喉部水肿可以致命。舌部、声门和（或）喉部的水肿可导致气道阻塞，应立即给予1／1 000的肾上腺素溶液（0．3～0．5ml皮下注射）及其他适当的治疗。ACEI不要用于这类病人。有与ACEI治疗无关的血管神经性水肿病史的患者，服用ACEI导致血管神经性水肿的危险性增加。

血液透析：服用ACEI的病人，当使用高通透性膜（多丙烯腈）透析时发现有过敏样反应（舌部和唇部水肿伴呼吸困难，以及血压下降），应避免这种配伍。

【注意事项】

咳嗽：现已有报道服用ACEI的患者发生干咳。其特点是持续性和停药后消失。如果发生，应考虑该症状是由药物引起的。如果使用ACEI治疗是必需的，则治疗可以继续。

引起低血压和（或）肾衰竭的危险性（在心力衰竭、水钠丢失的病例）：显著刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统，特别是在严重水钠丢失（严格无盐饮食或长期利尿药治疗）、治疗前低血压、肾动脉狭窄、充血性心力衰竭或肝硬化合并水肿和腹水的患者。由于ACEI阻断该系统，在首次给药后以及在治疗开始后的最初2周，可引起血压突然下降和（或）血肌酐升高（反映功能性肾衰竭，在某些病例表现为急性肾衰竭）。在所有这些情况下，缓慢开始治疗。

老年人：开始治疗前，应检查肾功能和血钾。起始剂量应根据血压变化进行调整，在有水钠丢失的病例则更应谨慎，以免引起血压突然下降。

肾衰竭：在肾衰竭（肌酐清除率＜60ml／min）病人应降低给药剂量。在这类病人和患有肾小球肾病的病人，常规的处理是定期检测血钾和血肌酐水平。

确诊动脉硬化的患者：由于所有这些患者均存在低血压的危险，对服用此药的缺血性心脏病或脑血管功能不全患者要小心监护，且由小剂量开始。

肾血管性高血压：肾血管性高血压的治疗是血管重建。然而，对于等待手术治疗或不能施行手术的患者，ACEI可能有效。由于在某些患者ACEI治疗会引起功能性肾衰竭（停药后是可逆的），故治疗应从小剂量开始，并且检测肾功能和血钾水平。

其他高危人群：对严重心力衰竭（心功能Ⅳ级）或1型糖尿病（存在自发高钾血症的倾向）患者，应在严密医疗监护下从小剂量开始。高血压合并冠状动脉功能不全的病人，不要停止β受体阻滞药的治疗，ACEI可与β受体阻滞药联合应用。

贫血：在肾脏移植和血液透析的病人，应用ACEI后出现贫血合并血红蛋白下降，而且血红蛋白起始值越高，下降幅度则越大。这种作用没有显示剂量依赖性，但显示与ACEI的作用机制有关。这种血红蛋白下降是中度的，发生于1～6个月，随后保持稳定。停止治疗后可以恢复。如果定期检测血红蛋白值，这类病人可以继续治疗。

手术：麻醉的病例，特别是当要使用具有降血压倾向的药物时，ACEI能引起低血压。如果可能，在手术前2天应停止服用长效ACEI，如培哚普利。

脱敏时或昆虫叮咬后的过敏反应：在罕见情况下，接受ACEI治疗的患者在进行脱敏治疗时，或被昆虫叮咬后出现致命性的过敏反应，在每次脱敏前暂时停用ACEI可以避免脱敏治疗过程中过敏反应的发生。

对驾驶机动车和操纵机器能力的影响：由于药物可引起眩晕，机动车驾驶员和机器操作人员应特别谨慎。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠：动物实验无致畸报道，但是在几种物种发现有胚胎毒性。在临床试验中：无流行病学研究；在妊娠最初3个月内服用ACEI的个别妊娠者，未发现药物引起先天性畸形；在妊娠的4～9个月，特别是直到分娩时，服用ACEI的孕妇具有肾损害的危险，表现为降低胎儿肾功能并可伴有羊水过少，新生儿肾衰竭合并低血压和高血钾，甚至无尿（可逆或不可逆）；在整个妊娠期间服用ACEI治疗，有少数颅穹窿畸形的报道。因此：药物引起畸形的危险较低。在治疗中意外发现妊娠的病例不一定要终止妊娠。但应做B超监测颅穹隆的发育。另一方面，在服用ACEI时发现怀孕者必须停止服药，而且在整个妊娠中不再服用。在妊娠的4～9个月里，禁用培哚普利。

哺乳：由于缺乏药物进入母乳的资料，母乳喂养的母亲禁止服用培哚普利。

【儿童用药】

培哚普利的安全性疗效尚未确定。

【老年患者用药】

开始治疗之前，应检查肾功能和血钾，起始剂量应根据血压变化进行调整，在有水钠丢失的病例则更应谨慎，以免引起血压突然下降。

【药物相互作用】

1．禁忌配伍 ①保钾利尿药（螺内酯、氨苯蝶啶，单独或联合）：治疗心力衰竭时除外（小剂量ACEI＋保钾利尿药）、钾盐。高钾血症可以致命，尤其在肾衰竭的病例，药物对血钾的升高具有协同作用。除低血钾的患者，不要将补钾制剂或保钾利尿药与ACEI合用。②锂：ACEI升高血锂浓度，甚至达到毒性水平（减少锂的肾排泄）。如果必须使用ACEI，必须严密监测血锂水平并调整剂量。

2．谨慎配伍 ①非甾体消炎药和水杨酸≥3g／d：在高危患者［老年和（或）脱水患者］，ACEI与非甾体消炎药合用，通过降低肾小球滤过、抑制扩血管前列腺素合成，可引起急性肾衰竭，而降血压作用减弱。故治疗开始时应适当补液，并监测肾功能。②抗糖尿病制剂（胰岛素、磺脲类）：有关卡托普利和伊那普利，接受胰岛素和磺脲类降糖药治疗的患者，ACEI可以增强降低血糖的作用。但极少出现低血糖症状（改善葡萄糖耐量而使胰岛素的需要量下降），应加强血糖的自我监测。③巴氯芬：增加抗高血压作用，必要时监测血压和调整抗高血压药物剂量。④非保钾利尿药：在已有水钠丢失的病例，开始ACEI治疗时有引起突发性低血压和（或）急性肾衰竭的危险。在高血压患者，如果以前接受的利尿药治疗已经引起水钠丢失（近期接受利尿药治疗、低盐饮食、血液透析的患者），建议开始ACEI治疗前，停止使用利尿药，以后必要的话，重新使用非保钾利尿药；或由小剂量开始ACEI治疗并逐步增加剂量。对服用利尿药治疗的充血性心力衰竭患者，如果必要，在减少非保钾利尿药剂量后，从小剂量开始ACEI治疗。所有的病例开始ACEI治疗的最初几周内，应监测肾脏功能（血肌酐）。⑤保钾利尿药：单独或联合使用（阿米洛利、烯睾丙甲酸、螺内酯、氨苯蝶啶），用于治疗心力衰竭（从小剂量ACEI＋保钾利尿药开始）。ACEI与保钾利尿药合用存在引起高钾血症，甚至致命的危险，应使用小剂量ACEI和保钾利尿药，事先排除高钾血症和肾功能不全的存在，密切监测血钾和血肌酐（在治疗后的第1个月内每周测定2次，此后每周测定1次）。

3．雌二醇氮芥 血管神经性水肿的危险性增加。

4．可以考虑的配伍 氨磷汀-增强降血压作用。非甾体消炎药-由吲哚美辛类推：减弱抗高血压作用（NSAIDs抑制血管扩张剂前列腺素和保泰松的合成）。三环类抗抑郁药，精神安定药-抗高血压作用和直立低血压的危险增加（协同作用）。可的松、替可克肽（口服）（除外皮质激素作为Addison病的替代治疗）-减弱抗高血压作用（皮质激素导致水钠潴留）。

5．一般考虑 应避免ACEI与免疫抑制剂和（或）可能导致白细胞减少的制剂合用。对于多种药物合用的病例，有必要严密监测血红蛋白和肾脏指标。

【药物过量】

过量时最可能发生低血压。一旦发生低血压，可以将病人放平至仰卧且头部较低，必要时静脉注射等渗生理盐水或采取其他扩容的方法。培哚普利的活性形式培哚普利拉可以通过透析排出体外。