循证医学临床

一、特应性皮炎的循证治疗

（一）疾病案例

患儿，女性，5岁，皮肤瘙痒4年。患儿于4年前双颊部出现红斑、丘疹、水疱和渗液，于当地医院予1．0%醋酸氢化可的松间断治疗。近年皮肤干燥，检查有散在的淡红色小丘疹、抓痕，四肢关节屈侧明显，并呈苔藓样变。临床诊断：特应性皮炎。

（二）提出问题

患者特应性皮炎，外用他克莫司和氢化可的松治疗，哪种疗效更好，哪种疗效更安全？

（三）证据检索与评价

1．证据检索

（1）检索资源：采用各种检索手段，如图书馆检索、光盘检索，以及更新快且能提供证据来源的专业杂志查找证据。最简单、最经济的方法是使用网上的信息资源，目前提供治疗证据的资料库有：①Cochrane图书馆（Cochranelibrary．com），提供系统评价证据，目前包括50个专业协作组织，几乎涵盖整个临床医学领域，它集中了全世界经过严格筛选出来的RCTs进行系统评价。②MEDLINE（www．ncbi．nlm．nih．gov／pubmed），世界上最大的生物医学研究资料库，可在网上免费查阅相关专业文献。③OVID循证医学数据库（www．gateway．ovid．com），收集了循证医学方面最重的数据库，可检索多个数据库，如EMBASE、CDSR、ACP Journal Club等。④中文生物医学期刊数据库。

（2）检索策略：以“atopic dermatitis”“tacrolimus ointment”“hydrocortisone”“children”“randonmize controlled trial”“clinical controlled trial”“特异性皮炎”“他克莫司”“氢化可的松”“系统评价”“随机对照试验”“临床对照试验”“Meta分析”为检索词。检索Medline（1966-2005年9月）医学文献数据库和OVID循证医学数据库（1993-2005年）及中文生物期刊数据库（CMCC，1994-2005年）。收集所有外用他克莫司和氢化可的松治疗特异性皮炎的RCT。

（3）文献的纳入标准和排除标准

纳入标准：①儿童使用他克莫司外用治疗特异性皮炎的随机对照试验（RCT），不管是否采用盲法的；②患者特异性皮炎病情严重程度为中至重度；③纳入前吸入或局部外用皮质类固醇激素者应停用1周，系统应用皮质类固醇激素者应停用6周，用紫外线或免疫抑制药者应停用4周；④治疗组使用外用他克莫司制剂（浓度、剂型、疗程不限），对照组使用安慰剂或氢化可的松制剂；⑤特异性皮炎的诊断标准采用Hanifin和Rajka制订的标准；⑥特异性皮炎的严重程度根据Rajka和Langeland制订的积分标准判定。

排除标准：①综述文献；②研究目的不是比较外用他克莫司和氢化可的松治疗特异性皮炎的疗效或不是比较不同浓度外用他克莫司治疗特异性皮炎的疗效；③研究对象为成年人（另立课题研究）。

（4）资料的提取：阅读文题和论文出处，排除不同数据库的同一文献后，仔细阅读摘要或全文。如为RCT则阅读全文，记录其诊断标准和排除标准、随机化方法、给药方法和治愈标准等。研究的方法学质量分析按照Juni等对随机对照试验的4条质量评价标准进行：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏、方法是否正确；③是否采用盲法；④有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗分析（intention to treat，ITT）。如果以上4条质量评价标准均完全满足，则该研究存在偏倚的可能性为最小；如果其中任何一条或多条质量评价标准仅为部分满足，则该研究存在偏倚的可能性为中等程度；如果其中任何一条或多条质量评价标准完全不满足，则该研究高度存在偏倚的可能性。

（5）统计用Cochrane协作网提供的Rev-Man4．2版软件：本系统评价中的结果指标均为计数资料，故采用比值比（OR）和95%CI为疗效分析统计量。根据可能出现异质性的因素进行亚组分析，这些因素为干预方案的不同、用药疗程不同、用药剂量不同。当亚组内各研究之间及亚组间有足够相似性时（亚组内P≥0．1，CI≤70%）则用固定效应模型对同类研究的各亚组进行汇总Meta分析；如纳入研究各亚组之间存在异质性（亚组间P＜0．05），用随机效应模型计算总结果的OR值；异质性源于低质研究时，则进行敏感性分析。如果亚组内仅有一个研究，则该研究的疗效分析仍采用与Meta分析相同的统计量。采用漏斗图分析潜在的发表偏倚。

（6）检索结果：结果检索到5篇RCT，见表5-10。

2．证据评价

（1）证据质量评价：未检索到系统评价。4篇RCT根据Jadad评分，各得3分，1篇2分，4篇RCT样本为大样本，1篇为中小样本。都描述了失访与退出的原因，报告使用ITT分析，均有基线资料，提及基线可比性，并作了基线资料可比性的统计学分析，均使用ITT分析和详细描述失访人数及其原因。均有纳入标准，有疗效评定指标，均有安全评价及统计学处理。

5篇RCT仅有2篇为他克莫司与氢化可的松比较，其余为他克莫司与安慰剂比较结果如下。

①疗效：3周疗程中，0．03%他克莫司疗效高于与1．0%醋酸氢化可的松，两组差异有统计学意义［OR合并＝3．17，95%CI（2．27，4．41）］；3周疗程中，0．1%他克莫司疗效优于1．0%醋酸氢化可的松，两组差异有统计学意义［OR＝4．94，95% CI（3．02，8．05）］；0．03%他克莫司每天2次疗效高于每天1次；各种浓度的他克莫司的疗效均优于安慰剂。因药品说明书不推荐儿童使用0．1%他克莫司，对临床意义不大，故不对0．3%他克莫司、0．1%他克莫司和0．03%他克莫司之间进行进一步比较。

表5-10　纳入研究的特征

②安全性：国外RCT中皮肤烧灼感和瘙痒感（第1～4天）在他克莫司组中均高于氢化可的松组或安慰剂组，且有统计学意义，但能很快恢复，其余不良反应未发现明显差别，均无危及生命的不良反应发生，国内的RCT中不良反应无明显差别。国外有3篇提到血药浓度，绝大部分大多数血液样本他克莫司浓度始终低于可检测阈值（0．5ng／ml），均无大于5ng／ml者。所有RCT均未提及皮肤萎缩。

（2）证据的适用性评价：本系统评价纳入的均为多中心、双盲RCT，研究质量高、代表性好，且4篇为大样本。所有研究均有明确的纳入标准，患者病情的严重程度判定基于同一标准。为本系统评价得出较客观的结果奠定了良好的基础。

（四）决策实施

根据上述证据（外用0．03%他克莫司优于1．0%醋酸氢化可的松），并因0．1%丁酸氢化可的松和0．1%他克莫司不适合用于儿童，结合患者病情和经济情况，制订了相应的治疗方案：0．03%他克莫司软膏，每天2次，早晚各1次。用一段时间以后，症状明显改善了再继续用1周左右后停止使用。连用3周，并制订了详细定期随访计划，嘱治疗后第2周随访。

（五）疗后评估

患者治疗第3天，患处涂软膏后自觉皮肤有烧灼感，并觉瘙痒，但可忍受。治疗1周后，皮肤烧灼感明显减轻、瘙痒感较前有减轻。治疗第3周时，症状已明显好转，无明显瘙痒感，皮肤干燥明显减轻，遂于第3周末结束治疗。随访2周，无复发，皮肤苔藓化处变嫩、光滑。患者及其家属对治疗效果满意。

二、天疱疮的循证治疗

天疱疮是一种由于表皮棘层细胞松解所致的慢性、复发性、自身免疫性皮肤病，在正常皮肤、黏膜或红斑上出现难以愈合的松弛性大疱，多见于中年人，病情重，预后差。糖皮质激素问世前，约75%天疱疮患者于1年内死亡；使用激素治疗后病死率下降至15%～45%，20世纪60年代后期开始联合应用免疫抑制药，使病死率下降至目前的5%～15%。系统使用糖皮质激素是目前公认治疗天疱疮的主要药物，国外提出的“标准疗法”，重点在于联合免疫抑制药的时机把握。其治疗指征为：①激素禁忌证；②激素减量过程中复发。关于天疱疮患者治疗中激素剂量及免疫抑制药的选择问题，国内外学者已做了不少研究，但结果不尽相同。从Lever最早提出的首剂量泼尼松180～360mg／d到Fellner建议的泼尼松100～200 mg／d，以及国内朱学骏等提出的轻症以泼尼松40mg／d、中症以60mg／d、重症以80mg／d为首剂量的治疗模式。常用免疫抑制药有环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环孢素。如何根据患者的实际情况，采用现有的最佳证据进行循证治疗，本文结合临床病例和现有临床证据，对上述问题深入探讨，从而增加对循证医学实际运用的感性认识。

（一）疾病病例

患者，男性，38岁，反复口腔溃疡伴疼痛2年。2年前无明显诱因出现两侧颊黏膜散在、大小不一的水疱，进食时稍感疼痛，未予重视。其后口腔反复发生水疱、糜烂、溃疡，自觉疼痛。病程中水疱未累及身体其他部位，无面部红斑、脱发及光敏现象，不伴发热、关节疼痛、胸闷、气促等不适。曾于当地医院诊治，具体方案不详，疗效欠佳，遂来我院就诊。专科检查示，左、右两侧颊黏膜各有一基底红润、边界清楚的溃疡，触痛明显，其大小分别为0．6cm×1．2cm和0．5cm× 0．6cm，右上腭有一边界清楚约0．3cm×1．2cm的糜烂面，色鲜红，触痛。左侧颊黏膜溃疡组织病理检查可见棘层松解、表皮内裂隙和水疱，疱腔内有棘层松解细胞，裂隙和水疱位于基底层上方。临床诊断：寻常型天疱疮。

（二）提出问题

根据该患者的病情和临床诊断，结合医生的临床专业知识、经验和技能，提出以下两个临床治疗问题。

1．寻常型天疱疮患者（口腔天疱疮患者）的最佳激素剂量是多少？

2．何种免疫抑制药对天疱疮患者最有效？

（三）证据检索与评价

1．证据检索

（1）检索资源：可以采用各种检索手段，如图书馆检索、光盘检索，以及更新快且能提供证据来源的专业杂志查找证据。最简单、最经济的方法是使用网上的信息资源，目前提供治疗证据的资料库有：①Cochrane图书馆（www．thecochranelibrary．com）（2005年第1期），是提供系统评价证据的国际协作组织，目前包括50个专业协作组织，几乎涵盖整个临床医学领域，它集中了全世界经过严格筛选出来的RCTs进行系统评价。②MEDLINE（www．ncbi．nlm．nih．gov／pubmed）（1966-2005年1月），是世界上最大的生物医学研究资料库，可在网上免费查阅相关专业文献。③SUMSEARCH（2005年1月）、TR IPDATABASE（1997-2005年）及中文生物医学期刊数据库（CMCC，1994-2004年）。此外，可采用人工检索方法，如以下4种期刊（创刊至2004年），即《中华皮肤科杂志》《中国皮肤性病学杂志》《中国麻风皮肤病杂志》和《临床皮肤科杂志》。

（2）检索策略

①第一步，按论证强度查找相关文献，首先查找临床指南、系统评价、Meta分析及设计良好的大规模随机对照试验（RCT），其次查找小规模的RCT。若两者均无，可依次查找临床对照研究、无对照临床观察、专家意见等。

②第二步，检索词包括“pemphigus”“meta analysis”“randomized controlled trial”“clinical controlled trial”“天疱疮”“系统评价”“Meta分析”“随机对照试验”和“临床对照试验”。

③第三步，逐条阅读文题和论文出处，排除不同数据库的同一文献后，再阅读摘要或全文。

（3）检索结果：结果检索到6篇RCT，Carson等对1942-1991年77篇研究文献的综述1篇及2003年英国皮肤病医师协会拟订的寻常型天疱疮治疗指南。

2．证据评价

（1）证据质量评价：未检索到系统评价。所检索到的6篇RCT根据Jadad评分量表，得3分的有4篇文献，得2分的文献有2篇。6篇RCT样本含量均为小样本或次小样本，未交代样本估算依据；随机分组方法均交代清楚，但无一篇提到分配隐藏；有5篇提及基线可比性，其中4篇做了基线资料可比性的统计学分析；均有纳入标准明确，有疗效评定指标，但其中3篇疗效评定指标只观察了中间指标（如控制水疱时间、激素开始减量时间等），3篇采用终点指标（如病死率）；6篇均进行了安全性评价及统计学处理，4篇交代了统计学方法；4篇交代了随访，有2篇提到失访，但未作意向性治疗分析（ITT）。

1996年，Carson等发表的综述分析了1942-1991年的77篇研究文献，尽管是回顾性总结，但样本量达583例，对文献有明确的纳入和排除标准，交代了统计方法，有终点观察指标，是一篇高质量综述。

①天疱疮患者的激素用量及口腔天疱疮患者治疗方案的选择：关于天疱疮患者激素治疗最佳剂量的选择，1个RCT比较了激素45～60mg／d和120～150mg／d治疗天疱疮的疗效，并随访了5年。结果表明，高剂量组和低剂量组在病情复发和不良反应方面差异无统计学意义，患者年龄与治疗后病情最初缓解所需时间无关，起病到开始接受治疗的时间与治疗后病情最初缓解所需时间无关。

1个关于口腔天疱疮患者激素治疗最佳剂量选择的RCT，随访时间是5年。结论为，口腔天疱疮通常是寻常型天疱疮早期的临床表现，治疗时建议选用中等剂量激素（40～80mg／d）。

上述研究显示，大剂量激素并不比小剂量更有效，口腔天疱疮治疗时机等同于寻常型天疱疮，需要较大剂量的激素阻止损害累及皮肤。

②天疱疮患者免疫抑制药的选择：1个RCT比较了单用激素治疗［首剂量1mg／（kg·d）］和激素［首剂量1mg／（kg·d）］联合环孢素A［5mg／（kg·d）］治疗天疱疮的疗效和不良反应，随访时间4～6年。结果显示，激素联合环孢素治疗组较单用激素组，并没有起效更迅速、激素使用量减少或缓解更快的效果，而不良反应更明显。另1个RCT亦发现，中等剂量激素联用环孢素治疗口腔天疱疮疗效无论在疾病控制时间、缓解时间或复发率方面，并不优于单用中等剂量激素。相反，联合方案所致的多毛症和血肌酐升高远高于单用激素。

1个RCT比较了激素治疗［首剂量1mg／（kg·d）］基础上两组联用不同剂量环磷酰胺［8mg／（kg·d）］治疗天疱疮的近期疗效，结果发现治疗第1个月用环磷酰胺，每2周1次（每次连用2d）比每2周1次（每次仅用1d）皮损控制时间短。

Carson等的综述表明，激素联用免疫抑制药时代病死率低于单用激素时代，联合组患者进入缓解期的病例数多于单用组。该文详细总结了联合不同免疫抑制药的疗效，即联合环磷酰胺治疗患者可增加进入缓解期的病例数和减少激素用量；联合硫唑嘌呤治疗患者可降低病死率，增加进入缓解期的病例数和减少激素用量；联合甲氨蝶呤组病死率高于单用激素组；联合环孢素的资料少，无法评估。研究者提出激素联合免疫抑制药治疗天疱疮时应避免选用甲氨蝶呤。

（2）证据的适用性评价：皮质类固醇激素价格便宜，但长期应用可能会导致消化道出血、电解质紊乱、血压及血糖升高、库欣综合征等不良反应。因此，选用中等剂量控制病情较大剂量更安全，患者的依从性也会更理想。口服优于静脉注射。根据目前的证据免疫抑制药的使用仍有争议，不宜用于一线治疗，临床应选择合适的患者，在使用中应权衡利弊。

（四）决策实施

根据上述证据，结合患者病情，制订了相应的治疗方案，泼尼松60mg／d［1mg／［（kg·d）］，同时用胃黏膜保护药硫糖铝嚼服，常规补充钙剂和钾盐，局部外用地塞米松糊剂，监测电解质、血糖、血压。治疗3周后，患者病变无缓解，权衡利弊后加用硫唑嘌呤100mg／d。6周后糜烂面痊愈，溃疡变小，无新发水疱；泼尼松减量至50mg／d，硫唑嘌呤为100mg／d，病情稳定，激素渐减量，制订了详细定期随访计划，嘱每2～4周复诊。

（五）疗效评估

经上述治疗2个月，溃疡痊愈，无新发水疱，病情进入缓解期，患者出现了满月脸。经治疗6个月后改为泼尼松30mg／d，硫唑嘌呤100mg／d维持治疗，面部变瘦。整个病程中无消化道出血、电解质紊乱、血压和血糖升高，复查血常规和肝功能正常。患者病情稳定，对治疗效果较满意。

（吴 江 李润祥）