分子病与遗传性酶病

第四节　分子病与遗传性酶病

分子病和遗传性酶病是由基因的缺陷引起的。基因的缺陷造成了基因的产物多肽链异常，从而产生蛋白质异常，使得人的正常生理生化功能被扰乱，表现出来就是分子病和遗传性酶病。

一、分子病

分子病是指由基因突变造成蛋白质结构或合成量异常所引起的疾病。常见的主要有血红蛋白病、血浆蛋白病、受体蛋白病、膜转运载体蛋白病、胶原蛋白病等。

（一）血红蛋白病

血红蛋白病是指珠蛋白分子结构异常或合成量异常引起的疾病。分为两类，一类是珠蛋白结构异常引起异常血红蛋白病，一类是珠蛋白数目异常造成的地中海贫血。

1.异常血红蛋白病　异常血红蛋白病是一类由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构发生异常的血红蛋白分子病。如镰状细胞贫血症、血红蛋白M病等。

镰状细胞贫血症属于常染色体隐性遗传病，患者由于正常基因A突变成a，从而造成血红蛋白的珠蛋白β链第6位的氨基酸由正常的谷氨酸被缬氨酸所替代。由于亲水的极性谷氨酸变成了疏水非极性的缬氨酸，使蛋白质分子溶解度下降。在氧分压低的毛细血管，易聚合成凝胶化的棒状结构，使红细胞由正常的双凹圆形盘变成镰刀形，导致其变形能力降低，当它们通过狭窄的毛细血管时，易挤压破裂，引起溶血性贫血。另外，镰变细胞使血液黏度增加，阻塞微循环，致使组织局部缺血缺氧，甚至坏死，产生剧痛。

镰状细胞贫血症杂合体（Hb^AHb^S）个体既含正常的血红蛋白，也含镰状细胞血红蛋白，一般无临床症状；但在严重缺氧时（例如在高海拔地区），红细胞就会部分镰变呈现镰状细胞特征。纯合子（Hb^SHb^S）个体不能合成正常的β链，表现出上述临床症状。

血红蛋白M病属于常染色体显性遗传病，患者由于血红蛋白内部的氨基酸发生替代而形成高铁血红蛋白血症。杂合体常常由于组织供氧不足致发绀和继发性红细胞增多。

2.地中海贫血　地中海贫血（简称地贫）是由于珠蛋白基因突变或缺失，造成相应的珠蛋白合成障碍，类α链和类β链合成不平衡所引起的溶血性贫血。其中，类α链合成不足引起α地贫，类β链合成不足造成β地贫。

β地贫属于常染色体隐性遗传病，由于β珠蛋白基因异常或缺失，使β珠蛋白合成受到抑制而导致的溶血性贫血。不同程度的β基因缺陷，造成β链合成量的差异，导致不同的β地贫，根据临床表现可分为三种类型：

重型β地贫，患者体内没有正常的β珠蛋白基因，不能合成β链或合成量很少。结果多出来的α链可沉降在红细胞膜上，使红细胞容易破裂，患者往往出生36个月左右就出现严重的进行性溶血性贫血，伴有腹泻、发热、食欲减退、生长缓慢、身材矮小和地中海贫血特征性面容，多数患儿在成年前死亡。

中间型β地贫，临床表现为中度贫血，脾脏轻度或中度肿大，或伴有黄疸，骨骼改变较轻。患者一般不依赖输血可存活到成年。

轻型β地贫，患者通常带有一个正常的β基因，所以能合成相当的β链，一般无临床症状，或表现为轻微贫血和脾脏肿大。

（二）血浆蛋白病

血浆蛋白病是指由于基因缺陷导致血浆中某种蛋白质缺陷所引起的遗传性疾病，最常见的为血友病。

血友病是一组由于血液中凝血因子缺乏而引起凝血功能障碍的出血性疾病。主要分血友病A、血友病B、血友病C等，以血友病A型最为常见，约占全部血友病的80%以上。

血友病A又称为甲型血友病或抗血友病球蛋白缺乏症，属于X连锁隐性遗传病。患者由于基因缺陷而导致凝血因子Ⅷ遗传性缺乏而引起出血性疾病。临床主要特征为反复发作性出血，通常为自发性或轻微创伤性出血。临床上根据血液中凝血因子Ⅷ的活性可以将病人分为重型、中型和轻型三类。我国血友病A发病率约为2.73/10万人，患者主要为男性。

（三）受体蛋白病

受体蛋白病是一类由于基因缺陷造成细胞受体无法合成或缺陷而引起一系列代谢改变的遗传病。现在以家族性高胆固醇血症为例介绍其发病机理。

家族性高胆固醇血症（FH）一般属于常染色体显性遗传病。患者由于基因缺陷造成细胞膜上低密度脂蛋白受体遗传性缺陷，致使血液中胆固醇含量升高而导致的疾病。患者临床表现主要为皮肤、肘部、膝下、眼睑等处有胆固醇堆积所形成的黄瘤，胆固醇在角膜浸润形成角膜弓，沉积于冠状动脉可引发冠心病。

家族性高胆固醇血症具有遗传异质性，近年来研究发现，其遗传方式还存在常染色体隐性遗传、多基因遗传等类型。

（四）膜转运载体蛋白病

膜转运载体蛋白病是由于基因缺陷造成细胞膜转运载体蛋白（如载体蛋白、通道蛋白、离子泵等）发生质和量的变化而导致其功能障碍，影响了某种物质的转运，进而发生相应的异常症状的一类遗传病。现在以肝豆状核变性为例介绍膜转运载体蛋白病发病机理。

肝豆状核变性，由Wilson于1912年首次描述，也称为Wilson病（WD），属常染色体隐性遗传病。主要表现为铜代谢障碍所致的基底神经节为主的中枢神经系统病变和肝脏损伤。发病率约为1/200000。

患者因基因缺陷造成一种P型铜转运ATP酶功能降低或丧失，使得铜不能在肝脏内与铜蓝蛋白结合，也不能随胆汁分泌而排泄，从而导致铜在肝、肾、脑及角膜等器官组织中蓄积。体内过多的铜可以诱发自由基反应和脂质过氧化反应，损伤肝细胞并造成其死亡，肝细胞崩解后又将铜释放入血引起新的细胞侵害和肝外组织损伤。

肝豆状核变性好发于青少年，多在15岁以前发病，主要以肝脏损害症状为主：肝炎、肝硬化、爆发性肝功能衰竭等。疾病晚期出现神经、精神症状，患者多见于成人。临床有震颤、运动失调、舞蹈样或投掷样动作、肌张力障碍等，约20%左右的患者以精神障碍为首发症状：易激动、兴奋、性格或行为改变，晚期表现为痴呆。患者还可出现角膜色素环、肾脏损伤、关节变形等多种组织器官损害。

二、遗传性酶病

遗传性酶病是指由于基因突变造成酶蛋白缺失或酶活性异常所引起的遗传性代谢紊乱，也称先天性代谢缺陷。遗传性酶病的遗传方式大多为常染色体隐性遗传。

遗传性酶病种类繁多，通常按代谢类型分类可分为糖代谢病、氨基酸代谢病、脂代谢病、核酸代谢病、卟啉代谢病以及金属代谢病等。

各种遗传性酶病发病机理也不尽相同，根据基因缺陷造成的代谢紊乱可以分为以下几种情况：代谢终产物缺乏（如白化病），代谢中间产物积累（如半乳糖血症），代谢底物积累（如糖原贮积症），代谢副产物积累（如苯丙酮尿症），反馈抑制减弱（如自毁面容综合征）等。下面以几种较常见的遗传性酶病作介绍。

1.苯丙酮尿症（PKU）　属于氨基酸代谢病，经典型PKU是由于基因缺陷引起苯丙氨酸羟化酶（PAH）遗传性缺乏所致。患者由于无法将来自食物的苯丙氨酸转化为酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内蓄积，部分苯丙氨酸通过旁路途径代谢成苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸等。大量的苯丙氨酸对中枢神经有毒性作用，影响其正常发育；酪氨酸来源的减少会影响大脑的功能和减少黑色素的合成。因此，患者（多为幼年）可出现尿臭（有鼠尿味）、弱智、肤色浅、头发黄等主要临床特征。本病在我国的发病率约为1/11000。

2.白化病　属于氨基酸代谢病，也称为眼皮肤白化病（OCA），可分为两类：酪氨酸酶缺乏型（OCAⅠ型）和酪氨酸酶阳性（OCAⅡ型）。典型的白化病（OCAⅠ型）是由于酪氨酸酶基因缺陷导致酪氨酸酶缺乏，使酪氨酸不能转变为黑色素前体，进而影响黑色素生成所致。患者全身皮肤、毛发、眼睛缺乏黑色素，全身白化。由于缺少黑色素，患者对阳光敏感，眼睛怕光、眼球震颤，曝晒易诱发皮肤癌。本病在我国的发病率为0.5/10000～1/10000。

3.半乳糖血症　属于糖代谢病，根据半乳糖代谢酶的缺陷情况可分为三类，其中Ⅰ型是由于基因缺陷导致半乳糖－1－磷酸尿苷转移酶（GALT）缺乏所引起的疾病，为最多见和病情严重类型。患者由于缺乏半乳糖－1－磷酸尿苷转移酶，造成半乳糖和1－磷酸半乳糖在血中积累，进而累及各组织器官所致。患儿出生时正常，哺乳数天后出现严重吐奶，昏睡，继而出现厌食和黄疸，呕吐，生长停滞，肝脾肿大，白内障，智力发育不全等情况。本病在我国的发病率约为1/62000。

小贴士

体细胞遗传病　由体细胞突变而引起的疾病，疾病表现视异常细胞情况、正常细胞与异常细胞的比例等情况而有差异。一般并不在上、下代间垂直传递。例如：部分肿瘤就属于体细胞遗传病。

线粒体遗传病　由线粒体DNA（mtDNA）突变造成的遗传缺陷。由于多数情况下异常mtDNA通过卵子传递给后代而使之患病，因此呈现为母系遗传。如Leber遗传性视神经病（LHON）、MELAS综合征等。