糖有氧氧化的调节

机体对能量的需求变动很大，因此有氧氧化的速率必须加以调节。其中，糖酵解的调节前已叙述，这里主要讲丙酮酸脱氢酶复合体的调节与三羧酸循环的调节。

（一）丙酮酸脱氢酶复合体的调节

1．别构调节 丙酮酸脱氢酶反应的产物如乙酰CoA和NADH对该酶系有别构抑制作用。当在线粒体基质中的浓度高时，能够直接反馈抑制PDHC的活性。

2．共价修饰 在人体中，丙酮酸脱氢酶复合体的活性调节是由二个过程组成：①丙酮酸脱氢酶上的E1是磷酸化和去磷酸化的调节位点。PDK催化E1的磷酸化，从而使其失去活性；②PDP催化已磷酸化的E1去磷酸化而使其复性。饥饿诱导的胰岛素水平降低可以加剧脂肪组织中来源于三酰甘油的脂肪酸氧化代谢。当饥饿、大量脂肪酸被分解利用时，人体加强PDK表达水平，从而催化E1的磷酸化，使PDHC失去活性。糖的有氧氧化被抑制，大多数组织器官以脂肪酸作为能源以确保葡萄糖对脑等重要组织的供给。

3．肿瘤细胞要转变到Warburg代谢需关闭PDHC反应 Warburg效应是指肿瘤细胞在有氧条件下的糖酵解，是肿瘤能量代谢的主要特征，90年前由德国著名学者Otto Warburg于1930年发现的。肿瘤细胞产生能量的方式极为特别：正常细胞的糖依靠有氧氧化释放出大量的能量，而大多数肿瘤细胞则通过产能率相对较低糖酵解作用为自身供能。这种作用机制不需要氧气及线粒体参与。恶性，且生长迅速的肿瘤细胞通常的糖酵解率比他们的正常组织高达200倍，由于细胞糖酵解活力大幅度提升，所以肿瘤细胞能够获得大量的能量以进行分裂、增殖。Warburg效应可能与糖代谢酶表达异常和肿瘤微环境改变等有关。肿瘤细胞要转变到Warburg代谢需要关闭PDHC的反应。肿瘤细胞可以诱导PDK的过表达而降低PDHC的活性，最终维持乳酸的产生。因此，抑制PDK可以作为杀伤肿瘤细胞的潜在靶点。

图3－7 丙酮酸脱氢酶复合体的调节

（二）三羧酸循环的调节

1．三羧酸循环的3个关键酶 在三羧酸循环中有3步不可逆反应，分别由柠檬酸合酶、异柠檬酸脱氢酶和α－酮戊二酸脱氢酶催化。三羧酸循环的速率主要取决于这3个关键酶的活性调节，分别受到底物供应量、产物反馈抑制的调节。

柠檬酸合酶是催化三羧酸循环反应的第一个酶。其活性可以决定乙酰CoA进入三羧酸循环的速率，曾被认为是三羧酸循环主要的调节点。但乙酰CoA和草酰乙酸合成柠檬酸后，其方向不一定是沿着三羧酸循环途径进行。柠檬酸是协调糖代谢和脂代谢的枢纽物质之一，当能量供应不足时，柠檬酸留在线粒体中继续进行三羧酸循环产能；当糖氧化供能过于旺盛时，柠檬酸可通过柠檬酸－丙酮酸循环穿过线粒体膜转移至胞液，分解生成乙酰CoA用作合成脂肪酸和胆固醇的原料。

而异柠檬酸脱氢酶和α－酮戊二酸脱氢酶才是调控三羧酸循环最主要的酶。特别是异柠檬酸脱氢酶，其活性可反映三羧酸循环的流量和速率。异柠檬酸脱氢酶和α－酮戊二酸脱氢酶的酶活性在NADH/NAD＋、ATP/ADP比值升高时被反馈抑制。琥珀酰CoA反馈抑制α－酮戊二酸脱氢酶的活性。终产物ATP可抑制柠檬酸合酶和异柠檬酸脱氢酶的活性，产物堆积如柠檬酸、琥珀酰CoA可抑制柠檬酸合酶的活性，而ADP则可别构激活异柠檬酸脱氢酶和柠檬酸合酶。另外，Ca2＋不仅可直接与异柠檬酸脱氢酶和α－酮戊二酸脱氢酶相结合，降低其对底物的Km而使酶激活，从而加速糖有氧氧化。

2．糖酵解和氧化磷酸化的速率对三羧酸循环的影响 在正常情况下，糖酵解和三羧酸循环的速度是相协调的。这种协调体现了终产物ATP、NADH对多种关键酶的别构抑制作用。

氧化磷酸化的速率影响三羧酸循环的运转。三羧酸循环中有4次脱氢反应，从代谢物脱下的还原当量通过电子传递链进行氧化磷酸化。如不能有效进行氧化磷酸化，NADH＋H＋和FADH2反馈抑制三羧酸的关键酶活性。三羧酸循环的调节如图3－8所示。

图3－8 三羧酸循环调节

细胞内ATP的浓度约为AMP的50倍。ATP被利用生成ADP后，可再通过腺苷酸激酶反应生成AMP：2ADP → ATP＋AMP。由于AMP的浓度很低，所以每生成1分子AMP，其浓度的变动比ATP的变动大得多，所以细胞内ATP/ADP、ATP/AMP的比率精确调控着有氧氧化过程中诸多关键酶的活性，整个有氧氧化得以协调进行。当细胞消耗ATP而使ADP和AMP浓度升高时，6－磷酸果糖激酶－1、丙酮酸激酶、丙酮酸脱氢酶复合体和异柠檬酸脱氢酶、α－酮戊二酸脱氢酶复合体、柠檬酸合酶均被激活，有氧氧化加速进行以产生ATP。反之，当细胞内ATP充足时，上述酶的活性均降低，有氧氧化减弱以减少葡萄糖的消耗。

（三）糖有氧氧化可抑制糖无氧氧化

酵母菌在无氧时进行生醇发酵；将其转移至有氧环境，生醇发酵即被抑制。这种有氧氧化抑制生醇发酵（或糖无氧氧化）的现象称为巴斯德效应（Pasteur effect）。

正常人类骨骼肌中也存在类似现象。糖酵解产生的丙酮酸，面临着有氧氧化和无氧氧化两种代谢选择，决定因素是NADH＋H＋。缺氧时，有氧氧化被抑制，NADH＋H＋不穿梭，留在胞液，丙酮酸就接受NADH＋H＋的氢而被还原生成乳酸。有氧时，NADH＋H＋通过穿梭作用进入线粒体内氧化，丙酮酸就彻底分解成CO2和H2O，而此时胞液中的糖无氧氧化途径由于NADH＋H＋减少受到抑制。一般而言，无氧时所消耗的葡萄糖为有氧时的7倍，这是因为氧缺乏导致氧化磷酸化受阻，ADP/ATP比例升高，6－磷酸果糖激酶－1和丙酮酸激酶被激活，从而加速了葡萄糖的分解利用，导致大量乳酸生成。

但肿瘤细胞与正常细胞的区别是：在有氧条件下大多数肿瘤细胞则通过产能率相对较低糖酵解作用为自身供能即Warburg效应。