1948年12月21日，梅贻琦乘飞机去南京，1949年12月，梅贻琦飞抵纽约。以后在中华教育文化基金会的驻美机构华美协进社设立办公室，负责保管清华基金。从1951年起，梅贻琦在纽约组织“清华大学在美文化事业顾问委员会”，以清华基金的利息资助在美华人学者从事学术研究。不久，韩咏华也从香港来到美国。
那时，清华在美的全部“庚款”基金都掌握在梅贻琦手中，但是他居住的公寓却“小得连一间单独的卧室都没有”，每月只给自己支薪300元，家庭生活相当拮据，梅夫人不得不到外边打工，曾经在衣帽工厂做过工，在首饰店卖过货，在医院里做过代班，还到盲童学校照料过盲童。
早在40年代中后期，蒋介石就认为欲跻身于世界四强，必须要有原子弹。1955年前后，蒋介石得到密报，传大陆正在秘密研制原子弹。他又一次考虑研发原子武器。
所谓《中美合作研究原子能和平用途协议》签字后，台湾当局决定设立原子科学研究机构，发展原子科学之研究，乃电召梅贻琦校长“返国”筹议。并于同年12月，由“行政院”组设清华大学研究院筹备委员会，以“教育部长”张其昀，“国防”、“外交”、“财政”、“经济”四部代表，暨梅贻琦、蒋梦麟、浦薛凤、钱昌祚、陈雪屏、钱思亮、金开英、洪绅为“委员”，不久即在台北成立清华复校筹备处。
1955年11月，梅贻琦来到台湾，开始用清华基金筹办“清华原子科学研究所”，并订出“复校”步骤:先恢复研究院，以原子科学为主，设立三至五个研究所。名为复校，实为建校，因为除了梅贻琦一人外，择地、建屋、购置图书仪器、装配实验室，一切都得从头做起，历尽艰辛。
新竹校区面积近两千亩。经过认真规划和设计后，1956年1月，即着手兴建校舍，先后建有办公大楼及东院教授宿舍、天然气柜、物理馆、新南院教授宿舍、单身教授宿舍、反应器馆、核工馆、科仪馆。
1956年9月“国立清华大学”在台“复校”。招考原子科学研究所首届研究生，录取21人，先借台大校舍上课。课程为二年制，毕业授予硕士学位。次年，首批校舍(办公室、教授住宅及职员、学生宿舍)完工，秋季即开始在新竹上课。经过几十年的发展，台湾新竹清华大学从一个研究所，扩展为七个学院及各系科，成为台湾地区名列前茅的理工科大学。
1958年，梅贻琦出任台湾“教育部长”，1961年，奉准辞职。越年2月，当选为“中央研究院”院士。1962年5月19日，积劳成疾的梅贻琦在台大医院溘然长逝。在病危住院期间，有一个加锁的手提包，一直放在他的病榻下，死后，秘书立刻加封，后来组织专门人员启封，原来全是清华基金的账目，一笔一笔清清楚楚。梅贻琦一生两袖清风，没有积蓄。他的医药费、丧葬费都是由校友集资支付的。
苏云峰认为梅贻琦是中国近现代高等教育史上的一位罕见人物。其一，他并无高级学位(荣誉博士受赠于1940年)，却能率领诸博士群，人人佩服;其二，他在抗战之前就使清华领先各大学，成为理工教学与研究重镇，跻身于世界学术之林;其三，在他担任校长期间，能保持清华校园的基本安定，继续发展，没有成为学生的攻击对象。
傅任敢在《值得我们学习》一文中指出，就梅贻琦校长“服务清华大学而论，前后共达三十三年;就任校长到现在，已达十七年。他的一生，由少而壮，由壮而老，整个韶光，都是为了清华”。“在这几十年中，清华不是没有经过艰苦和风波的，但是，在他的镇定与领导之下，一切艰苦和风波都度过了。在这几十年中，他不是没有外界功名势利的诱惑的，但他已敝屣弃之了。我们可以公正地说，清华之所以成为一个国际闻名的大学，原因自然很多，可是，梅校长之一生贡献给她，要成为其中原因之一。”
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