分子进化序说（木村资生）

分子进化序说（木村资生）_进化首的进化学

1.分子进化研究的前夜

（1）表型的研究

在拉马克和达尔文之后很长的时期，生物进化的研究是以眼睛能看见的表型（主要是形态）为对象进行的。对现存的种间的形态进行比较，另外，其重要性一点都不逊于形态比较的研究是，以化石（发掘出来的生物遗体）为对象的古生物学研究。通过形态的和化石的研究，关于生物进化获得了很多宝贵的知识。

关于生物进化的道路，已在第3章中做了说明。例如，我们脊椎动物的最初祖先是出现在距今约5亿年前寒武纪末期下等鱼类的一种无颚类。此后约4亿年前，产生了硬骨鱼类，硬骨鱼子孙的一个系统爬上陆地成为两栖类。不久产生了完全营陆地生活的爬行类，那大概是在3亿年前。哺乳类（我们也隶属于此类）的祖先则被想象为出现在大约2亿年前的一种具有类似于现存的老鼠那样的形态与习性的小型生物。在中生代末了的时候，恐龙灭绝了，哺乳类动物通过放射适应而开始了显著的发展。人、马、狗从共同祖先那里分歧出来，估计是在距今8 000万年前。

（2）进化的综合理论

可是关于此般形态与功能的进化是通过怎样的机制发生的问题，达尔文的自然选择的见解迄今仍被广泛接受。这一点已在第5章做了说明。达尔文以后，进化机制论的最大进步是由孟德尔遗传学带来的，突变本质的被阐明是特别重要的。之后不久由于群体遗传学的发展，进化的“综合理论”成为全球学界的定论。这可以说是让达尔文理论穿上了孟德尔遗传学的衣裳。1960年代初期，综合理论达到登峰造极的程度，甚至给人这样一种感觉：进化机制被“综合理论”完全阐明了。当时支配“综合理论”的见解是自然选择极端万能的思想，认为对自然选择既不好也不坏的“中立突变”（neutral mutation）几乎是不存在的。另外，认为基因频度的偶然性变动即“遗传漂变”在形成种的遗传组成上几乎是无效的想法占据着支配地位。这些见解是基于间接的证据和选择万能主义思想形成的，在那时所用的通过表型的变化来类推遗传性变化的做法中纠缠着很大的不确切性，所以，在实际的进化过程中，新的突变基因是以怎样的速度在生物种内蓄积的，有多少隐藏的遗传突变存在于群体（种）内等问题，综合理论是完全不可能确切了解的。

（3）中立理论

但是从1960年代中期起，分子生物学的方法与概念可被导入到进化和突变的研究中来了，于是情况发生变化。能从分子水平即从基因内部结构水平来研究进化，对于进化研究而言，乃是划时代的事情。其结果是观察到了各式各样未预料到的事实，为说明它们而提出了中立理论（neutral theory），使得此前已成为定论的自然选择万能主义的进化综合理论的立场要重新进行检讨。

2.为理解分子进化所需要的基础知识

（1）DNA是遗传的指令书

关于分子遗传学的生命观在第4章里已讲到了，这里再把为理解分子进化的基础事项做极其简单的归纳，再做些补充说明。基因从分子水平来看的话，是DNA片段，在染色体上占据一定的场所，可以把它看成是由A（腺嘌呤）、T（胸腺嘧啶）、G（鸟嘌呤）、C（胞嘧啶）这样4种碱基作为文字写成的遗传指令书。可以把基因想象成是由大约1 000多个这样4种碱基文字连接成的直线状的物体，基因在原则上是作为产生蛋白质的指令书而发挥着作用的，3个DNA碱基连在一起称为密码子（codon），每一个密码子指定20种氨基酸中的某一种，但是，除此之外，有称为“中止密码子”的密码子，它与蛋白质中的任何氨基酸都不对应，它的作用是指定蛋白质合成的中止。“中止密码子”有3个。

基因在发挥作用的时候，基因DNA的碱基序列转录为信使RNA（即mRNA），即基因的DNA的碱基序列转录成RNA的碱基序列。RNA也是由4种碱基A、U、G、C所书写。所不同的是，仅在于DNA中的碱基T变为RNA中的碱基U，U表示尿嘧啶（uracil）。除去细微的地方有差别，可以认为U和T是相同的。

其次，mRNA去到细胞内称为核糖体（ribosome）的粒子处，把与密码子相对应的氨基酸一个一个地附着到密码子上，氨基酸连接起来便形成蛋白质。核糖体也可以说是制造蛋白质的工厂。根据mRNA的指令形成蛋白质的过程谓之“翻译”，之前DNA的碱基序列转写成RNA碱基序列的过程称为“转录”。概括地说，转录的方法仅是把T变为U，可是，其后在变为氨基酸连接起来时，因氨基酸与密码子的对应是复杂的，将其称为翻译是恰当的。氨基酸连接成线状后，称为“多肽”，多肽作适当的折叠而获得特有的高级结构。这样形成的蛋白质分子，例如血红蛋白在体内就担负起向组织运送氧气那样重要的功能。多肽链折叠成三维结构后所形成的蛋白质，就会变成身体中的结构或变成促进特定化学反应的酶，或具有其他重要功能的物质。在此种场合，只要多肽的氨基酸序列决定了的话，就会基本上以自己的力量发生折叠，形成特有的三维结构（关于此项机制迄今还有许多不清楚的地方，是重要的研究课题）。从分子进化的立场来说，遗传的指令书在进化过程中是不断变化着的，否则生物就不会进化。在漫长的岁月中，由DNA的4种文字所撰写的生物种所特有的遗传指令书，在其一个一个碱基的位置上会发生置换。例如，原来是A的位置变成了T，曾经是T的位置却变成了C。碱基发生这样的置换是要花费很长时间的，从特定的碱基位置来看，要隔上甚至几亿年才好不容易发生置换这样的变化。随着碱基发生置换蛋白质的氨基酸也将要发生置换。

（2）遗传密码表

由RNA文字表示的遗传密码

前边已经讲了，DNA的3个碱基连接成1个密码子，指定1个氨基酸的情形。表示密码子与氨基酸的这种对应关系谓之密码表。密码表是用RNA的4个字母A、U、G、C（碱基）来表示的。在密码表中，密码子的第1个碱基在最左边纵列，第2个碱基横列，第3个碱基在密码表的最右边纵列。举1个例子，左上角第1个密码子是UUU，相当于DNA的TTT，是与苯基丙氨酸（Phe）相对应。UUU是最初被解读的密码子，因而颇有名，是尼伦伯格（M.Nirenberg）搞清楚的。他因解读遗传密码的功绩而被授予诺贝尔生理学或医学奖。下面的UUA是亮氨酸（Leu）的密码子。在密码表中有64个（4×4×4）密码子，其中的61个密码子指定20种氨基酸，我们来看与缬氨酸（Val）相对应的密码子，倘最初的两个文字是GU的话，其第3个文字不论是哪个文字，都是缬氨酸。

（3）简并

这样说来，密码表中的密码子和氨基酸并非是1对1的对应关系。许多场合，有2个以上的密码子和1个氨基酸相对应。一般称此种情况为“简并”（degeneracy）。可是，从进化角度讨论时，两个以上不同的密码子指定同一个氨基酸时，密码子相互之间为“同义的”（synonymous）关系。换言之，在DNA水平上置换了属于同义性密码子的碱基时，氨基酸的变化照旧是相同的氨基酸，这是同义性的变化。这样的例子有许多，如亮氨酸（Leu）有6种与之相对应的密码子。就丝氨酸（Ser）来说，密码子开头是UC，第3个碱基不论是哪个，均是丝氨酸，在遗传密码表的另外地方，有2个密码子，开始的2个碱基是AG，第3个碱基如果是U或C，也是丝氨酸。精氨酸（Arg）也有6个密码子，头前的2个文字是CG的话，第3个文字不论是什么都行，此外，AG开头，AGA和AGC也是精氨酸。以上3种氨基酸都有6个密码子，故称为6重简并。其次，如缬氨酸（Val）和丙氨酸（Ala）等5个氨基酸为4重简并者。还有若干2重简并者，谷氨酸（Glu）便是。

（4）终止密码子和开始密码子

下面讲终止密码子（stop codon），这是读完的指令。即蛋白质形成时，将氨基酸一个一个连接下去，而终止密码子则是指令氨基酸连接停止的。一般最常用的终止密码子是UAA，有了这个密码子时，氨基酸马上就不被再连接。除此之外，还有UAG，UGA，共3种。在密码表中，终止密码子处写上“Term”字样（termination的缩写）。

另一个重要的密码子是指令开始读的开始密码子，为AUG。AUG在密码表中标明是甲硫氨酸即蛋氨酸（Met），当作为指定开始的密码子起作用时，在指定开始的同时，也适合形成多肽，在原核细胞里带进去的是甲酰甲硫氨酸（fMet），在真核细胞里带进去的是甲硫氨酸（Met）。这个AUG密码子处于mRNA的中部时是指定甲硫氨酸，处于开端部位时成为翻译开始的指令。最近发表了很多基因的DNA碱基序列，对它们进行观察便清楚可见开始形成蛋白质的指令是AUG。

（5）遗传密码记忆法

有志于研究分子进化的人最好尽可能努力将密码表背下来。熟记的方法每个人均可想办法。像背算数99那样也是一种方法。特别4重简并的密码子，记住开头的两个文字就好，“GG是甘氨酸，CC是脯氨酸，GC是丙氨酸……”这样念叨若干遍就会记住了。另外，开始密码子AUG，终止密码子之一UAA希务必记牢。另外的方法是，努力把密码表像地图那样装到脑子里也颇有用。在一般的密码表中，文字是按U、C、A、G的顺序排列的，所以把这个顺序记牢是绝对必要的。我（注：木村资生）总是通过念叨“Universal Code All Good”这4个词，再现U、C、A、G这样的顺序。

3.分子进化速度的推算

（1）血红蛋白的比较

分子进化的研究是从在各种不同的生物之间对相同的蛋白质进行比较那个时候开始的。如果以血色素血红蛋白为例来说明的话，在高等脊椎动物那里，这个分子是以两条α链和两条β链组成的4聚体存在的，向身体的各种组织运送氧气，对动物生存与活动发挥着不可缺少的重要功能。其中的α链在哺乳动物中全是由141个氨基酸连接而成的。在人与大猩猩之间对α链进行比较的话，氨基酸链中除1个氨基酸不同外，其余所有的氨基酸都是一样的。即在第23个氨基酸的位置上，大猩猩是天冬氨酸，而人的是谷氨酸，仅此一处不同。人再和罗猴比较，则相差4个氨基酸，同系统关系再远的牛、马、狗、兔子等作比较的话，则有20个左右氨基酸的座位出现不同，而别的部位氨基酸是完全相同的。构成蛋白质的氨基酸有20种，各个座位由某一种氨基酸所占据，在哺乳类血红蛋白α链的141个座位中有100个以上座位是一致的。这样的事实只能让我们联想到这些动物是从共同祖先那里由来的。

另外，在把近4亿年前分道扬镳的人与鲤鱼作比较时，首先能看到的是，与氨基酸置换造成的不同相比，由氨基酸座位的增减（是以DNA 3个碱基为单位的增减）所造成的不同，则少得多，只偶尔发生。事实上，人与鲤鱼的血红蛋白α链相比较，由氨基酸置换所造成的不同，占全体的大约一半，有68个座位。座位的插入或缺失，只相当于3个氨基酸座位。

（2）分子进化的速度

图中包含一些脊椎动物的系统树，左侧表示地质年代，下边圆圈中的数字表示比较α链时氨基酸不同的数目。

依据这样的资料怎样求得分子进化的速度呢？以人与马作比较时，在两者的α链的141个氨基酸座位中有18个座位不同。另一方面，根据古生物学的研究，人与马的共同祖先可以追溯到距今大约8 000万年前。所以在进化过程中，某个氨基酸座位发生氨基酸置换率平均每一年是：18/141÷（8×107）÷2≈0.8×10—9，即大体上10亿年间有0.8个比例发生变化。在这个算式中，最后所以被2除，是因为从共同祖先处，一方面向人进化，另一方面向马进化，有两条径路。两方面变化的总计是18个氨基酸座位表现出不同。但是，上边的计算是粗略性的，如两条径路都在相同的座位上发生了氨基酸置换或一个座位发生过两次氨基酸置换，对于这种情况均未加以修正。若进行比较的两个生物在系统上离的并不那样远的情况下，由于相同蛋白质的氨基酸的不同数目少，可以推想同一座位发生两次以上置换的概率是很低的。所以，上边的计算方法也没有问题。可是，对在系统上离得远的生物进行比较的时候，例如，人与鲤鱼α链进行比较时氨基酸座位约半数是不同的场合，无论如何是须要修正的。重要的是发生了两次以上置换的情况该怎样进行推算，对此提出了各种统计学方法。于此省略，详细请参照拙作《分子进化的中立理论》。

脊椎动物的系统树和血红蛋白分子的进化性变化
左侧是地质年代，右侧是脊椎动物系统分歧图。圆圈中的数字表示两个物种的血红蛋白α链的不同的氨基酸数目。

（3）分子进化的速度是一定的

用这样的方法对各种脊椎动物的血红蛋白α链、β链以及α链和β链进行比较，再参考分歧的年代，推定每一年每个氨基酸座位在进化中的置换率是多少的话，从哪个与哪个的比较中，得到的几乎都是10—9这个值。不论在表型水平上是急速进化的生物群，还是多少亿年间在形态上几乎没有改变的活化石般的生物，在分子水平上其进化的速度几乎是一样的。分子进化学得出了这样令人惊讶的结论。另外，还可以看到世代的长短对于分子进化的速度也几乎是没有影响的。这样分子进化速度的一致性是分子进化的大特征。取别的分子，如在线粒体的呼吸系统中起着重要作用的细胞色素c，对从菌类到人的范围广阔的诸生物群做同样分析的话，仍然可以看到置换速度大体上的一致性。不过，细胞色素c的分子进化速度是血红蛋白的大致1/3。下表是对数种不同蛋白质分子进化速度的推测值。在现在所知道的分子进化速度中，速度最快的是纤维蛋白原，而速度最慢的是组蛋白H4。

还有，为测定分子进化速度，把每一个氨基酸座位每一年10—9的变化率当作单位，笔者提议把此单位称为波林（pauling），可是，这个术语似乎一般不太被使用。以后，用氨基酸的置换率来表示进化速度时，只要不做特别说明，时间单位是以年作为单位的。

4.分子进化的特征

（1）分子钟

如前节所述，分子进化速度的一定性不仅就各种蛋白质的氨基酸置换率而言的，对于形成蛋白质的基因DNA的碱基置换也是可以这样说的。当然，基因不同的话，其进化速度是不同的。分子进化速度的年平均的一定性称为“分子进化钟”（molecular evolutionary clock）或简单地称之为“分子钟”，这是分子进化的最大的特征。亏得分子进化的这一特点，即便没有化石的材料，也能对特定生物群绘出可信赖的系统树来，这是生物学上的大进步。

（2）突变的蓄积速度一定

所谓氨基酸和DNA碱基在进化中置换速度的一定性，即意味着进化过程中种内分子水平的突变是以每年一定的速度蓄积起来。对此群体遗传学的解释容后面详述。但是，分子水平进化速度的一定性绝非是极其严密的，稍许的偏离或例外也是有的，即便如此，和在表型水平上所观察到的进化速度相比还是惊人的一定。例如，血红蛋白的α链，鲤鱼和人从共同祖先（鱼）在近4亿年前分道扬镳后直到现在，如果推测氨基酸中蓄积的发生变化的数量的话，从共同祖先到现在鲤鱼这一进化枝和向进化到人的这一枝，可以得到几乎相同的值。可是与此相反，表型水平上的进化速度则正相反，向鲤鱼进化的一枝，在体制上仍然保持着鱼的状态，而另一枝在体制上实现了显著的改变，进化成为人。

左侧0，1，2，3：碱基置换。右侧鲨鱼的血红蛋白的α链与β链进行比较的结果及人的血红蛋白的α链与β链进行比较的结果。Gap：氨基酸座位的缺失或重复的数。

与此问题相关联，作者（木村资生）在1969年预想到，所谓“活化石”的基因同表型上急速进化的生物的基因在分子水平的进化过程中都该是以几乎相同的速度进行DNA碱基的置换。如果这个预想是正确的话，可以说这将是对中立理论的支持。其后，由各式各样的例子证明了这个预想是正确的。例如，对可以说是活化石的鲨鱼的血红蛋白的α链和β链做了比较看，如表左侧表示的那样；对人的血红蛋白的α链和β链进行比较的结果表示在表的右侧。鲨鱼的比较结果和人的比较结果几乎是相同的。这个结果说明，在大约5亿年前，在人和鲨鱼的共同祖先之前，由于基因的重复而产生α和β这两条链，之后在两个生物系统中以大体相同的速度蓄积着突变，于是才分化出来。如果突变的蓄积是由正选择所致，那么受环境变化及其他的影响，各种生物系统，其进化速度应该有着非常的不同，可是事实并非那样。

（3）保守性

分子进化的另一大特征是功能越是不重要的（对生命活动制约少的）分子，其进化速度是越快的这样一种现象。显著的例子要算是纤维蛋白肽A和B吧。这个分子是在血液凝固当儿，由纤维蛋白原形成纤维蛋白时释放出的部分，它被切出来后几乎失去所有的功能。其进化速度是血红蛋白的进化速度的几倍，在迄今所知的蛋白质中表现出最快的速度。更加有趣例子是胰岛素原，这个分子是由三个部分A、C、B组成的，C部分在胰岛素原分子的中央，约占三分之一长。在形成胰岛素时，C部分被切割下来，A部分和B部分相结合成为激素——有活性的胰岛素。

C部分从猪胰岛素原中除去，A部分与B部分相结合成胰岛素的过程。C部分肽链的进化速度比胰岛素快数倍（木村，1986）

胰岛素（A部分和B部分）在进化中的氨基酸置换率平均每年是0.4×10—9，进化速度是缓慢的。可是被切下来丢掉的C部分的氨基酸置换率却比胰岛素氨基酸的置换率高几倍。

另外，血红蛋白的α链及β链均呈同样的三维结构，已知两者分子表面的部分不论在功能上还是对于保持分子的结构上都不是太重要。与此相反，存在于分子内部称之为血红素的部分及其周围，对此分子而言则是最重要的部分。考察进化中的氨基酸置换率，发现在α和β两条链表面的氨基酸座位的置换率比血红素部分及其周围的竟高达10倍之多（在α链及β链的表面每个氨基酸座位每一年置换率平均约2×10—9）。进化中的氨基酸置换一般是以尽可能不使分子的功能发生改变的方式进行的。这种特点称为分子进化的“保守性”。

（4）同义性变化的进化速度

以上讲的是关于蛋白质中氨基酸置换率的问题。最近，DNA碱基序列的数据势如破竹般的大量发表出来，其结果搞清了更加有趣的多种事实。其中之一是同义性变化的进化速度。如已经说过的那样，同义性变化就是不使氨基酸发生改变的DNA碱基的变化。密码子的第3个位置的碱基置换大部分都属于此类。

这里非常有趣的事是，同义性置换在进化过程中是频繁发生的。组成生物体并在维持生命上起着根本性作用的是蛋白质，而蛋白质的功能则依靠其立体结构。可是，蛋白质的立体结构最终是取决于氨基酸的序列。在DNA碱基置换中，有引起氨基酸置换的和不引起氨基酸置换的两类，一般自然是前者对表型的影响要比后者大得多。另一方面，自然选择是对个体的表型进行活动，通过个体的生存与繁殖起作用，当然，不引起氨基酸变化的DNA碱基的同义性突变是不易于和自然选择发生关系的。

事实上，在实际的进化过程中，与使氨基酸发生变化的置换相比较，不使氨基酸发生变化的置换是以远胜过前者的速度进行，并在种内极其快速地蓄积起来。我们知道组蛋白H4或微管蛋白（tubulin，在细胞内形成微小管）等蛋白质，在差不多10亿年间，氨基酸座位100个中只有2个左右发生变化，具有显著的保守性，可DNA碱基水平上密码子的第3个位置的同义性变化却迅速地发生。而且该同义性变化的进化速度与血红蛋白或成长激素那样蛋白质氨基酸水平的很快的进化速度几乎是相同的。换言之，也表明了DNA碱基同义性置换的速度不仅高，而且有着各种蛋白质分子相似值的显著性质。

举出实际的数据来看的话，成长激素前驱体（前垂体生长激素，激素对它发挥作用变为成长激素）的基因、血红蛋白的α链的基因、组蛋白H4的基因，它们密码子的第3座位的碱基置换率都是每年在3×10—9～4×10—9的狭窄范围内变化，可另一方面，这三种蛋白质之间，其氨基酸的置换率则有很大差异，成长激素前驱体的进化速度很快，组蛋白H4的进化速度很慢，后者的速度在前者的1/200以下。此外，具有标准进化速度（氨基酸置换率）的血红蛋白α链的基因，其密码子的第3座位的DNA碱基置换率是该密码子的第1座位及第2座位的碱基置换率的两倍或三倍左右。

5.突变蓄积到种内的过程

（1）是自然选择还是遗传漂变?

在氨基酸或DNA碱基的进化过程中的置换是由于怎样的机制引起的呢?在这里希望大家注意的是，这样的置换不单单是个体水平的突变结果，而是各生物系统中，起初仅发生在一个个体里的突变基因，不久就会扩充、固定到整个群体（物种）的这样结果。

如果从传统的新达尔文主义（或进化的综合理论）的立场来说，突变基因在群体中扩充，当然会认为是由达尔文派的自然选择的力量所导致。即所生的突变如果能提高产生突变个体的生存力和繁殖力的话，该突变依靠自然选择的帮助就会扩充到整个的群体。而中立理论与上边的见解不同，分子进化中立理论主张，在分子水平上检出的氨基酸或DNA碱基置换的大部分，对于自然选择而言，是既非好也非坏的（对选择中立的）突变基因，它们是由于遗传漂变偶然固定下来的结果。

这样的两种主张，孰是孰非，哪个主张接近于真实？检查这样问题的基础是分子水平的突变固定的群体动力学，即试图从群体遗传学的立场出发来探讨突变型（mutant）伴随着时间的流动是怎样在种内固定、蓄积起来的问题。在这里重要的是，要把个体水平上的突变型（例如发生了碱基变化的基因）的出现和群体水平上的固定（频度达到100%）这两种状况清楚地区分开来。基因是由多数核苷酸座位线状排列而成。分子进化的主要问题是，由于那些核苷酸座位中的DNA碱基的变化所产生的突变。下面将对突变型在群体内固定起来的过程进行考察，但是对分子水平群体遗传学的理论体系进行详细的讨论，不待言是超越了本书的范围，故省略之。笔者想从所得到的结果中仅就重要的加以简单叙述。

再者，对处理这样问题的合适的数学模型中有一个是笔者提出来的称为“无限座位模型”（infinite site model）。这个模型是基于各基因都是由非常多的核苷酸座位组成的想法提出来的，是假定每发生突变都是在分别的座位上发生的。

（2）突变型的行为

图表示群体中出现的突变型的行为。大部分突变型包含对自然选择稍许有利的突变型，在少数世代（例如10世代）中从群体中消失殆尽。而仅极少数好运的突变型费了非常长的时间（例如100万世代）扩大到整个群体。在中立突变即对选择呈中立状态的突变进行固定的情形，从中立突变的产生到固定需要4×Ne个世代。这里Ne是表示群体有效的大小程度，粗略地估算一代平均的繁殖个体总数就行。所以，当设想繁殖个体数为25万的哺乳动物的物种时，达到固定的平均时间竟要100万个世代。图中用粗线表示的是，经历固定之路的突变型的频度变化。

模式地表示出现在有限群体中的突变型的行为
粗线表示固定于群体中的基因频度的变化。对自然选择呈中立的突变型由于遗传漂变而固定的场合，从出现到固定的平均时间为4Ne世代，到相邻固定的间隔是1/v世代。这里，Ne是群体有效的大小，v是每个世代的突变率。

另外，就中立突变而言，如果规定每个基因座位每一代突变率是v的话，于是，等位基因在种内被置换的过程中，一个置换与其下一个置换的间隔平均为1/v世代的这一点也被证明了。倘v=10—7（即1 000万分之1）的话，前后相邻的置换间隔就为1 000万个世代。

（3）分子进化的方程式

现在，试用k作为由每个世代所表示的种内突变被置换的频率。这是表示新的突变型在群体内随着时间的变化一个接一个地产生、固定下去的频率，由于一个一个置换间需要很长的年月，设想较之更加长久的时间，用每个单位时间表示其间将发生的置换（新的固定）数，可以说是平均值。所以，如此定义的置换率，是与一个一个突变型在群体内频率的增减速度没有关系的。实际上只和相续的固定之间的间隔有关，如果考虑到突变型依次按部就班地被置换下去的过程的话，这大概是容易理解的吧。

这里，考虑1个基因座位，设定v代表突变率，u代表出现于群体中的此基因座位中的一个突变型终极地固定到群体里的概率（固定概率），于是下面的方程式便成立了。

k=2Nvu

这里，N是群体的实际个体数，一般N比“有效的大小”（Ne）要大。此公式是基于如下的考察得到的。群体内的各个体都具有来自双亲的2个等位基因，就1个座位而言，整个群体有2N个基因，故而，群体中每一代有2Nv个新的突变出现。如果考虑其中的u这个比例是最后固定到群体里的概率，那么，分子进化就以2Nvu这样的速率进行。在这种场合，由于考虑无限座位模型，便可假定那些突变都是不同的碱基座位发生的变化。

在这个公式中，固定概率（u）一般不仅依存于突变型对自然选择的适应度（有利性）或其显性的程度，也依存于群体的大小（N及Ne），故显得很复杂。因此，下边要探讨两个简单却是很重要的情况。

（4）对于选择呈中立时

第一是突变对自然选择呈中立的状态时候，此时，固定的概率为u=1（/2N）。如果认为群体中有的2N个基因全是平等的，不论从哪一个基因由来的子孙的基因扩展到整个群体皆由偶然、随机所决定的话，情况就很清楚了，将u=1/（2N）代入到上面的式子中去，于是就可得到极其简单的式子：

k=v

用语言来表述的话，就中立性突变而言，进化中突变型的每世代的群体内置换率（进化速度）与每个配子每个世代的突变率相等，与群体的大小无关。这里希望注意的是，这个公式的左边是有关群体事项的量，与之相反，公式的右边是有关个体事项的量。当然，两者必须用相同的时间单位来表示。

（5）对于选择有利时

第二种情况是在进化过程中，蓄积到种内的突变型全是对于选择有利的，可认为它们在群体内的置换是靠达尔文派的自然选择之力进行的。这种时候，固定概率为u=2sNe/N（参见注），将此式代入k=2Nvu中去的话，就可得到k=4Nesv。即此时，由突变的置换率所表示的进化速度，是由群体的“有效大小”、突变型对选择的有利程度以及突变型出现率的3倍之积来决定。所以，较之中立突变时要复杂得多。

（注）假定群体的实际大小为N，“有效大小”为Ne；和群体中野生型同质合子（AA）对自然选择有利程度相比较，出现在群体中的突变基因是A′，与野生型基因A呈异质合子状态（AA′）时对自然选择有利程度为s，同质合子状态（A′A′）时为2s。（s是表示A′突变基因的有利程度的选择系数）。如果假定群体中开始仅有一个A′存在（包含在某一个个体的异质合子AA′状态中），这个突变基因最终扩展并固定到整个群体的概率是根据得到的。在这个式子中，在s→0作为极限时，就得到u=1/（2N）；另一方面，对自然选择明显有利的突变，在满足0＜s＜＜1，4Nes＞＞1的情况下，近似地成为u=2sNe/N。所以，如果Ne=N的话，u=2s，就可得到霍尔丹的结果。另外，对不利于生存的有害突变（s＜0）的固定率也可从这个公式中求得。在群体小，且有害度亦非一点点的情况下，固定概率是极其小的，实际上，可以说其值几乎为0。

相关链接　波林对中立理论及波林单位的态度

木村资生的分子进化中立理论是在1968年发表的。不久之后，日本的科学杂志、遗传学杂志就颇详细地介绍了木村资生的这个新的进化理论。笔者相当及时地从日文杂志上阅读了分子进化的中立理论，并在给复旦大学工农兵学员授课时讲了这个新理论，也向学生们讲了木村资生提议把每一个氨基酸座位每一年10—9的变化率作为一单位，并将该单位冠以波林（pauling）之名，以示对波林的尊崇。这是因为波林（L.C.Pauling，1901—1994；1954年获诺贝尔化学奖，1962年获诺贝尔和平奖）和朱克坎德尔（E.Zuckerkandl）在1965年出版的“Evoling Genes and Proteins”论文集中提出的分子钟理论对于木村资生形成其分子进化的中立理论是太重要不过了。就在笔者给学生授课之时，大约是在1973年或1974年，我记不清了（总之是在“四人帮”倒台之前），中国科学院上海分院邀请波林来沪讲学。笔者有幸受邀参加了那次学术讨论会。在会上笔者曾请波林教授谈谈他对于木村资生提出的分子进化中立理论以及用波林命名分子进化单位一事的看法。波林在会上明确表示，他不同意木村资生的理论，指出生物进化问题的阐明还是要依靠进化的综合理论。关于分子进化单位用他的姓冠名事，他很平淡地不以为然地说，“我还不知道有此事。”