胆红素代谢障碍

胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代谢产生的一类有色物质的总称,主要包括胆红素(bilirubin)、胆绿素(biliverdin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin),以胆红素最为重要。

(一)胆红素的正常代谢

人体内的胆红素主要来源于衰老红细胞中血红蛋白的分解,约占胆红素总量的80%,其他则由肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶等裂解产生。正常成年人每日可生成250~300mg胆红素。

1.胆红素的生成 正常成熟红细胞的寿命约为120d,衰老的红细胞被肝、脾和骨髓等单核-吞噬细胞系统吞噬破坏后释出血红蛋白,后者脱去珠蛋白分离出血红素。血红素在微粒体血红素加氧酶(heme oxygenase)催化下释放CO和铁,形成胆绿素,后者在胆绿素还原酶催化下,迅速转变为胆红素。此时生成的胆红素呈游离状态,故称游离胆红素,也称未结合胆红素(unconjugated bilirubin)。未结合胆红素相对分子质量小,极性弱,亲脂性强,很容易透过细胞膜对细胞产生毒性作用,且水溶性差,不能与偶氮试剂直接起反应,必须加入乙醇或尿素等加速剂破坏分子内部的氢键后才能反应,故又称间接胆红素。

2.胆红素的运输 在单核-吞噬细胞系统中生成的胆红素,经过血液运输至肝才能进行生物转化。血液中的胆红素主要以胆红素-清蛋白复合物的形式存在和运输,少量与α1-球蛋白结合。因为清蛋白呈水溶性,且相对分子质量大,这种复合物既增加了胆红素的水溶性,有利于运输,又限制了未结合胆红素透过细胞膜。

清蛋白分子中存在两个可以和胆红素结合的位点,即第一位点(高亲和位点)和第二位点(低亲和位点)。一般情况胆红素与清蛋白分子中的第一位点结合,分子比为1∶1。当胆红素浓度增加,则与第二位点发生结合,但这种结合的紧密度不及前者,很容易被某些有机阴离子如磺胺类、脂肪酸、阿司匹林、胆汁酸等置换出来,增加其进入细胞的可能性,因此,临床发生高胆红素血症时,这些药物应慎用。部分胆红素与清蛋白呈共价结合,在血中滞留时间较长,称δ-胆红素。δ-胆红素部分是由一种或多种胆红素成分组成,与重氮试剂呈现直接反应,可作为判断严重肝病预后的指标。

3.胆红素在肝内的代谢 胆红素在肝细胞内的代谢过程如下。①摄取:肝细胞膜上的受体蛋白可以有效地从血液中摄取胆红素,摄取的未结合胆红素在胞液中与两种可溶性载体蛋白(Y蛋白和Z蛋白)结合,并以这种形式在肝细胞内储存或运到内质网。②转化:在肝细胞内的滑面内质网上有胆红素尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT),在该酶的催化下,胆红素的丙酸基与尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)结合,生成胆红素葡糖醛酸酯。肝转化生成的胆红素葡糖醛酸酯绝大多数是1分子胆红素结合2分子的葡糖醛酸,为胆红素二葡糖醛酸酯,仅有不足5%的胆红素结合1分子葡糖醛酸,为胆红素葡糖醛酸单酯。不论单酯还是双酯,它们的极性都大大增强,水溶性明显增加,既有利于胆红素随胆汁排泄,又限制其透过生物膜,起到解毒作用。③排泄:结合胆红素在内质网形成后,在高尔基复合体、溶酶体等参与下,通过毛细胆管膜上的主动转运载体,排泄至毛细胆管。这是一种逆浓度梯度的能量依赖的主动转运过程。

可见,血液中的胆红素通过肝细胞膜上的受体蛋白、细胞内的胆红素载体蛋白和内质网葡糖醛酸基转移酶的联合作用,不断地被摄取、转化和排泄,保证了血液中胆红素经肝细胞被清除。这种在肝与葡糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素(conjugated bilirubin),后者相对分子质量较大(单酯和双酯分别为769k D和937k D),呈水溶性,不易透过生物膜,对细胞毒性小。结合胆红素能与偶氮试剂直接反应,又称直接胆红素。

4.胆红素在肠中的转变与肠肝循环 肝合成的结合胆红素随胆汁排入肠道,在肠道细菌产生的β-葡糖醛酸苷酶的作用下,大部分被水解脱去葡糖醛酸,转变成未结合胆红素,后者经肠道厌氧菌的还原作用,逐步形成中胆素原(mesobilirubinogen)、粪胆素原(stercobilinogen)和尿胆素原(urobilinogen),三者统称为胆素原。在肠道下段,三种胆素原接触空气分别被氧化成中胆素、粪胆素和尿胆素,统称为胆素,随粪便排出,呈棕黄色,是粪便的主要颜色。

在小肠下段生成的胆素原,10%~20%被肠黏膜细胞重吸收,经门静脉重吸收入肝,其中大部分被肝再次排入肠道,构成了胆素原的肠肝循环(bilinogen entero hepatic circulation)。被肠道吸收的胆素原有2%~5%进入体循环,经肾小球滤过随尿排出。尿中的胆素原可进一步氧化成尿胆素,是尿液颜色的主要来源(图9-1)。

(二)胆红素代谢紊乱与黄疸

正常成年人血清胆红素含量很少,其总量不超过17.1μmol/L,且大部分是未结合胆红素(约占4/5);尿液中胆素原及胆素含量也很少,无胆红素;粪便中有粪胆素原和粪胆素。某些原因造成胆红素生成过多,或肝处理胆红素能力下降,或胆红素的排泄障碍,均可使血胆红素升高,出现高胆红素血症(hyperbilirubinemia),严重时造成黄疸,甚至出现胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)。

1.黄疸的概念与分类 胆红素为金黄色物质,因血清中胆红素含量过高而在组织细胞内沉积造成的黄染现象称为黄疸(jaundice)。皮肤、巩膜、黏膜等组织中含有较多的弹性蛋白,与胆红素有较强的亲和力,最容易导致胆红素沉积,出现黄染。一般血清中的胆红素浓度> 34.2μmol/L时出现肉眼可见的黄染,称显性黄疸;血清胆红素>正常参考值上限,但≤34.2μmol/L时,肉眼看不出巩膜、皮肤黄染,称为隐性黄疸(latent jaundice)。严重的高胆红素血症,大量胆红素通过血脑屏障,与脑部基底核的脂质结合,将神经核染成黄色,出现核黄疸(kernicterus),核黄疸会影响神经组织的功能。

临床上根据引起黄疸的原因将其分为溶血性黄疸(hemolytic jaundice)、肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)和阻塞性黄疸(obstructive jaundice)三类。根据涉及的病变部位可分为肝前性黄疸、肝细胞性黄疸和肝后性黄疸;根据血中胆红素升高的类型不同分为高未结合胆红素性黄疸和高结合胆红素性黄疸等。

图9-1　胆红素代谢

2.黄疸形成的原因和机制 黄疸发生的主要原因如下。①胆红素生成过多:各种原因如肝豆状核变性、疟疾等红细胞大量破坏,血红蛋白释放过多,胆红素生成增加,超过肝细胞摄取、转化和结合的能力,大量未结合胆红素在血中积聚,发生高未结合胆红素血症,引起溶血性黄疸。②肝细胞处理胆红素的能力下降:由于肝实质性病变,使肝细胞受损,肝功能减退,导致肝对胆红素的摄取、转化和排泄功能障碍。一方面肝不能将未结合胆红素转变为结合胆红素,使血中未结合胆红素增加;另一方面,病变区压迫毛细胆管或肝内毛细胆管堵塞,使生成的结合胆红素反流入血,使血结合胆红素增加,尿中出现胆红素,引起肝细胞性黄疸。③胆红素在肝外的排泄障碍:由于胆管阻塞,如胆结石、胆道蛔虫或肿瘤压迫等原因,胆汁不能排出而淤积在胆管内,使胆管内压力升高,最后累及小胆管和毛细胆管,使之扩张,通透性增加,甚至毛细胆管破裂,胆汁反流入体循环,肝内转化生成的结合胆红素逆流入血,造成结合胆红素升高,出现阻塞性黄疸。三种类型黄疸的生化指标变化见表9-2。

新生儿黄疸一般属生理性,血浆胆红素浓度大多<86μmol/L,其原因有:①新生儿体内红细胞溶解致胆红素产生过多。②肝细胞内胆红素UDP-葡糖醛酸基转移酶活性不高。③新生儿肝细胞内缺乏Y蛋白,胆红素的摄取能力较成年人差。④母乳中含有孕二醇,对UDP-葡糖醛酸基转移酶有抑制作用。如果发生病理改变,其特征与成年人相似。

表9-2　三种类型黄疸的生化指标变化