同义置换与非同义置换的区别

DNA分子由4种碱基腺嘌呤（adenine，A），胞嘧啶（cytosine，C），鸟嘌呤（guanine，G），胸腺嘧啶（thymine，T）所构成。碱基置换大致可分为两类：转换（transition）和颠换（transversion）。化学上相似的碱基之间如嘌呤与嘌呤之间，嘧啶与嘧啶之间的变化谓之转换。而嘌呤与嘧啶之间发生的置换谓之颠换。从化学角度推测，转换的概率要比颠换的概率来得高。4种碱基之间的置换可能发生12种情形，但这种置换的频率一般是很低的，所以颇难发现此种新生的突变（fresh mutation）。根据人类基因组中碱基置换的情形看：（1）转换的值高于颠换的值，说明转换较颠换容易发生。（2）转换中，G→A，C→T的百分比值较A→G，T→C的百分值为高，这是与哺乳动物基因组（含人类基因组）中的GC含量高是对应的。（3）A→T，C→G颠换的百分比值与T→A，G→C颠换的百分比值大体相当。在人类的线粒体DNA（mtDNA）中，碱基置换的大部分是属于转换类型，而G→A的转换特别多。基因组中一个碱基的置换将形成单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）。

图4—2　D.pseudoobscura和D.miranda的5条染色体上的基因排列对比（模式图）
染色体的白色部分表示两个物种的基因排列完全一样，斜平行线部分表示倒位，点部分表示易位，黑色部分表示原因不明（可能是两个物种分化过程中，该部分发生过多次倒位、易位，使之无法搞清关系了）造成的不同部位。图中，ps指D.pseudoobscura，mi指D.miranda。（参见：杜布赞斯基的《遗传学与物种起源》，第3版）

在碱基置换的变异中，对氨基酸序列不产生影响的，谓之同义置换（synonymous substitution）；对氨基酸序列产生影响的谓之非同义置换（nonsynonymous substitution）。例如，阿尔茨海默病（又称老年性痴呆，Alzheimer disease）的病因是由于为阿尔茨海默前体蛋白质（Alzheimer precursor protein）编码的APP基因出了毛病。APP基因开头的33个碱基序列（含11个密码子）为：ATG/CTG/CCC/GGT/TTG/GCA/CTG/CTC/CTG/CTG/GCC……（注：此序列中的/表示区隔密码子，在实际碱基序列中是没有此/的）。根据这个基因的碱基序列会表达出的氨基酸序列为：Met Leu Pro Gly Leu Ala Leu Leu Leu Leu Ala……阿尔茨海默前体蛋白质。在这11个氨基酸序列中，包含6个亮氨酸（Leu）。决定它的密码子有4个CTG，1个TTG，1个CTC。这个事实说明，碱基发生了置换，可是所编码的氨基酸却没有变，都是亮氨酸，这样的情形就称为同义置换。

非同义置换的实例，如发生在人的血红蛋白基因中的突变。在黑人中有一种常见疾病——镰形细胞贫血症，系由一个孟德尔基因突变所引起的遗传病。这种遗传病是由血红蛋白（hemoglobin）的基因的密码子发生非同义置换GAG→GTG所致，使正常的血红蛋白β链上的第6位氨基酸——谷氨酸（Glu）被置换成缬氨酸（Val），而成为变异的血红蛋白S（HbS）。HbS较正常的血红蛋白（HbA）溶解度低，容易凝胶化。当该血红蛋白在红细胞内凝胶化后，红细胞就变成了镰刀状。镰刀状红细胞的变形能力降低，附着于血管内，阻碍血流，因而导致贫血。

自然选择是通过对表型的保留或淘汰间接影响基因型组成或频度的改变而实现进化的。同义置换因为不改变表型，故与进化无关。而非同义置换则因改变了表型，故与进化是有关的。J.H.麦克唐纳（J.H.McDonald）和克雷特曼（M.Kreitman）于1991年使用了3种果蝇：Drosophila melanogaster，D.simulans和D.yakuba为材料，以同义置换和非同义置换为对象研究了这个问题。同义置换又可称沉默突变（silent mutation）。这种碱基置换的变异不改变所编码的氨基酸，故不改变表型。例如，人喝了含有酒精（乙醇）的饮料会感到精神舒畅，可是，乙醇是有剧毒的物质，随着酒精浓度的增加，任何生物都会受到危害，甚至致死。注射前，用70%的酒精擦拭皮肤表面，谓之消毒，其目的就是要把注射处的细菌杀死。果蝇是以含酵母的培养基为食饵的，果蝇的培养基中是含酒精的，但果蝇不受其害，这是因为果蝇体内有乙醇脱氢酶（Adh）可把酒精分解掉（解毒）。但不同种类的果蝇对酒精的耐受性是不同的，这是因为乙醇脱氢酶的基因有许多变异。J.H.麦克唐纳和克雷特曼欲了解该基因在不同物种果蝇之间的变化——分歧变异（divergence）的情况和在同种内多态变异即单核苷酸多态（SNP）的情况，他们使用了D.melanogaster的12个亚种（subspecies），D.simulans的6个亚种和D.yakuba的12个亚种。3个物种共计30个亚种。J.H.麦克唐纳和克雷特曼对这30个亚种的Adh基因的碱基序列做了比对研究，结果发现30个亚种的adh基因共有68个变异。其中，种间分歧变异有24个；种内SNP变异有44个。在种间的分歧变异当中，非同义置换变异率占29%，比种内SNP中的非同义置换变异率高出6倍之多。反言之，SNP中的同义置换居多。此结果清楚地说明可使氨基酸（表型）发生变化的非同义置换变异多出现在不同物种之间，是导致物种分化（进化）的重要原因，受到了自然选择的固定。而在种内SNP中的同义置换则占多数，由于同义置换不改变氨基酸，表型不产生变化，所以不受自然选择的作用，因而同义置换的变异与进化无关。