空间记忆溯源

早在200多年之前，德国哲学家康德（Immanuel Kant）就认为空间概念属于心智的一种内在特性，是一种先验知识，和经验无关。20世纪40年代，美国心理学家托尔曼（Edward Tolman）做大鼠的迷宫实验，发现大鼠能学会在迷宫中找路，于是他认为大鼠脑中有某种“认知地图”（cognitive map），使得它们能确定自己在环境中所处的位置和确定到别处去的路径（导航）。但是关于这种“地图”是怎样在脑中得到表征的问题并没有解决。

布伦达·米尔纳对记忆、大脑半球特异化和额叶功能的神经心理学研究工作具有开创性意义，其影响既广泛又深远，启发坎德尔对记忆进一步深入研究的同时，也着实吸引了英国神经科学家奥基夫（John O'Keefe）。20世纪60年代，奥基夫想通过神经生理学的方法来研究困扰哲学家和科学家的有关位置感的谜题。

奥基夫运用1971年他所开发的多通道在体记录技术在大鼠海马内CA1区域里埋藏多根电极，然后让大鼠可以在一个方形的箱子里自由活动，观察并记录它在自然行为下的单细胞活动，这是奥基夫的首创之处，结果发现海马中有些神经元只在大鼠跑到特定的地点时才有很高的发放率，也就是说这些特定的神经元仅仅当大鼠处在特定位置时才被激活，因此奥基夫将其命名为“位置细胞”（place cell）。

奥基夫还发现，当大鼠处于环境空间的每一个位置时都会引起一群位置细胞的发放，由此奥基夫认为海马中所有的位置细胞组合在一起，可能就构成了大脑里关于外界环境的某种“认知地图”。这也就是说，对于某个环境的记忆就存储在特定的一群位置细胞之中，而另一个环境则由另一群活动的位置细胞所表征。这也是动物有“位置感”的来源。

接下来的一个问题是，这些位置细胞是根据什么来判断自身所在的空间部位的？视觉线索是一种可能的因素，例如我们往往根据某些地标来判断自己所在的位置，不过这种线索也不一定完全可靠。有一个笑话，说有一位外宾在上海旅游，为了记住他所住的宾馆位置，他就依葫芦画瓢地把宾馆边上墙上的一段大字标记抄在一张纸上，当他后来迷路以后，他拿出这张纸问人，结果没有人能帮助他，因为他抄在纸上的标记是：“此处不准停车！”但是后来的研究发现，当把大鼠放到它熟悉的黑暗环境中时，特定的位置细胞依然会在特定的位置有发放，这就意味着位置细胞建立了有关环境的某种内在的地图。因此奥基夫认为，当大鼠在不同的环境中时，海马中激活起来的位置细胞的群体活动就产生了许多这样的地图，有关环境的记忆就储存在海马中位置细胞活动的特定组合之中。

判断自身所在的位置如果不完全依赖视觉线索的话，那么又是靠什么产生的呢？一直到20世纪末和21世纪初的世纪之交，关于脑中内在的位置信号是怎样产生的依然是一个谜团。回答这一问题的是在奥基夫实验室当过访问学者的挪威神经科学家爱德华·莫泽（Edvard Moser）和迈-布利特·莫泽（May-Britt Moser）夫妇。

如果从现在社会上流行的“起跑线”的说法来看，莫泽夫妇必“输”无疑。他们是在挪威西海岸城市卑尔根之北好几百千米之外孤悬海外的一个小岛上长大的，他们的父母也都没有受过很好的教育。当他们首次在奥斯陆大学的心理学课上相遇时，他们对自己的前途也并没有什么清晰的计划。不过心理学引起了他们对脑的兴趣，他们都想进一步学习有关行为的神经机制问题。但当时奥斯陆大学并没有什么神经科学课程，于是他们就去听一门有关行为分析的课程，老师给了他们一份《科学美国人》（Scientific American）⁽¹³⁾1979年出版的有关脑的专刊。这份杂志给了他们极大的影响，后来他们回忆说：“正当我们在荒原中彷徨无依时，这份杂志就像上天的恩赐，它传播出的有关脑研究的热情深深地把我们吸引到这一不断变化着的学科。”

在对神经科学有了进一步了解和初步做了些研究之后，他们决定师从挪威著名神经生理学家安德松，他们坐在安德松的办公室里好几个小时不走，竭力说服他把他们招为研究生，安德松无法把他们赶走，而他们则不达目的决不罢休。最后他为他们强烈的好奇心和坚强意志所感动，终于答应了下来。正是通过安德松，他们结识了莫里斯和奥基夫，并数次到莫里斯那里参加海马长时程增强的研究。1995年在他们取得博士学位之后，他们又一起到奥基夫那儿工作了一段时间。正是在奥基夫实验室里，他们掌握了他开发的多通道在体记录技术。1996年回国以后，莫泽夫妇也建立了自己的实验室，继续用这项技术研究海马及其周围脑区的神经元活动。他们的创业是艰苦的，他们的实验室是一间地下防空洞，既没有动物房，也没有车间，甚至连技术员都没有一个，一切都得自己动手。他们自己清扫动物的笼子，自己做脑切片，设备有问题还得自己修理。不过也正因为一切都得自己动手，使得实验室完全符合自己的需要。幸运的是，他们开始工作时获得了欧盟一项有关海马记忆的合作研究计划的资助。

为了回答脑中内在位置信号如何产生这一问题，他们选择从分析位置细胞的输入入手。因为海马CA1区接受输入的一个主要区域是海马CA3区，有很多实验室早就发现在CA3区也有位置细胞，但数量远较CA1区低。在他们之前，主流观点认为位置感和导航的神经基质都在海马中，但是莫泽夫妇并不迷信这一论断，因为人们在此前就发现了当实验条件发生很小的变化时，位置野可以有很大的改变，旧的位置野可能消失不见或者移到了意想不到之处，也可能产生新的位置野，这就提示位置细胞有可能并不只是在海马中进行计算的。他们试图寻找除了CA3区之外，CA1区是否还有别的输入来源。他们用药物学方法损毁了整个CA3区的神经元，而让CA1区仍保持完好，结果发现CA1区位置细胞的功能仍很正常。这只有两种可能性：或者是CA1内部富有计算位置的回路，但是由于CA1内部很少有相互联结的回路，这种可能性自然被排除了；剩下的可能性就是CA1的位置细胞另有重要的输入来源。问题是这些输入来自何方？

当时早就有人报道过，在内嗅皮层上有一群细胞把神经纤维直接投射到CA1区，于是莫泽夫妇从2004年开始把电极直接植入到内嗅皮层中。结果发现，大鼠在空间环境中跑动时，内嗅皮层的细胞也对位置信息有反应，但与海马位置细胞不同的是，它们不是仅对某一个地点位置有反应，而是在环境空间中的多个不同的位置地点上都有反应。在2004年神经科学年会的一次早餐会上，有人向他们指出这些位置似乎表现出六角形的结构，但是由于数据不足，难于下结论。会后他们构建了一个直径2米的圆形箱子作为大鼠可以自由跑动的环境，获得了大量的数据。

使某个网格细胞发放的空间位置所表现出来的规律性隐藏在很大的变差之中，如果不进行适当的数据处理，就很难得到明确的规律。幸运的是，爱德华·莫泽在念大学时学了多种学科：数学、统计学、编程和神经生物学，所以他很熟悉如何进行数据处理。结果表明，如果把大鼠有强烈发放的位置中心点互相连接，就得到了一系列非常规整的正三角形结构。每当大鼠处于这些三角形的顶点位置时，相应的神经元就会放电，而所有这些三角形合在一起就构成了一张铺满环境二维平面的网格，这就好像在内嗅皮层中存在一张外部世界的空间地图。随着跑动范围的扩展，网格也会随之扩展。莫泽夫妇就将这些细胞命名为“网格细胞”（grid cell）。网格细胞并不一定得依赖于视觉信息传入：无论在黑暗中还是在光亮的条件下，网格细胞的反应特性基本上没有多大变化。这样网格细胞似乎就给出了大鼠所在环境的一个坐标系。

图3-8　大鼠网格细胞有强烈发放的位置中心点互相连接起来得到了一系列非常规整的正三角形结构。

此外，网格细胞还可能在路径积分（path integration），即在寻找路径方面起重要作用。比如说大鼠从窝出发，在搜索了一些地方找到了食物之后，并不需要按原路返回，大部分大鼠都会直奔它们的窝。当大鼠的内侧内嗅皮层受到损伤之后，它们就找不到回家的路了。不过对于寻觅路径来说，光有网格细胞所构成的坐标系统还不够，需要知道自身将要运动的方向，1984年，兰克（Ranck）在海马邻区的下脚复合体中发现了“头朝向细胞”（head direction），后来发现在内侧内嗅皮层的中层和深层中也有这种细胞，它们对动物头的朝向非常敏感，当头转向其最优方向时就有发放，而与动物的位置和当前行为状态无关。另外，在内嗅皮层中还有一种对环境边界敏感的细胞和对速度敏感的细胞。速度细胞和头朝向敏感细胞共同作用可能使网格细胞知道应该在什么地方有发放。这样内嗅皮层网格具有有关位置、速度、距离、方向和边界的信息。很可能，正是这些不同类型的细胞构成了位置细胞所需要的神经回路，由此给出了不断变化着的动物位置的精确的度量表征。这样的回路就构成了脑内的定位系统。这一系统就在动物的脑内创立了它所熟悉的环境的一幅“认知地图”，动物用它来确定自己当时所处的位置，并且知道怎样从一处跑到另一处去。当然如果有环境中的地标时，动物也会利用地标，这是两种相互独立的定位和导航策略。后者可以对前者的作用进行适当的修正。

就这样，奥基夫和莫泽夫妇发现了动物怎样定位和导航的细胞机制，解决了几个世纪以来科学家争论不休的有关脑如何在自身中创建一个周围空间的地图，并能在复杂的环境中找到路径之谜，他们共同分享了2014年诺贝尔生理学或医学奖。

最近对老年痴呆病人所做的脑成像研究发现，他们的海马和内嗅皮层都受到影响，这些病人往往迷路。而对手术治疗的癫痫病人在术前埋藏电极所得的结果也表明，在人脑的海马中存在位置细胞，而在内嗅皮层则有网格细胞。

那么上述内容和本章的主题“记忆”有什么关系呢？要知道情景记忆包含两个基本要素：地点和事件。而位置细胞和网格细胞所编码的则正是有关位置和空间定位的相关信息，这本身既是一种空间记忆，又是构成情景记忆的要素之一，而这也正是以前的记忆研究中所未能解决的。因此奥基夫与莫泽夫妇这三位诺贝尔奖得主也为记忆研究作出了重要贡献。

————————————————————

(1) 译文引自：罗跃嘉等译校，《追寻记忆的痕迹》，中国轻工业出版社，2007。

(2) 坎德尔的原话是：“a‘recollection’in the true sense”。在英语里recollection有“回忆”和“重组”两种不同的意思。

(3) 指乔治·布什。

(4) 如果你想亲耳听一下H. M. 自己说的话，那么你可以上网，自己听一下。网址是：http://www.npr.org/templates/story/story.php?storyId=7584970。

(5) 指陈述性记忆。

(6) 指程序性记忆。

(7) 坎德尔的妻子。

(8) 坎德尔的儿子。

(9) 无独有偶，另一位诺贝尔奖得主克里克也说过类似意思的话。他是那么说的：“甚至有的科学家工作过分努力，以至没有时间进行认真的思考。他们应该注意这个谚语——‘过分忙碌的一生是虚度的一生’。”

(10) 中译本：罗跃嘉等译校，《追寻记忆的痕迹》，中国轻工业出版社，2007。

(11) 这里指的就是强直后

(12) Whitlock J, Heynen A, Shuler M, Bear M（2006）. Learning induces longterm potentiation in the ippocampus. Science, 313（5790）: 1093—7.

(13) 该刊的中文版曾数易其名，现在称为《环球科学》。