免疫细胞与病毒打架

第三节　病毒的感染与免疫

病毒通过一定的方式侵入机体并在易感细胞内复制增殖，与机体发生相互作用的过程称为病毒感染。病毒感染的结果取决于宿主、病毒和其他影响免疫应答的因素，可表现为免疫保护作用和免疫病理损伤。

一、病毒感染的传播方式

病毒感染的传播方式有水平传播（horizontal transmission）和垂直传播（vertical infection）两种方式。

1.水平传播

水平传播是指病毒在人群不同个体之间的传播，也包括从动物到动物再到人的传播。病毒主要通过破损的皮肤、黏膜（呼吸道、消化道或泌尿生殖道），或经血液循环（注射、输血、动物叮咬等）等方式感染人体。大多数病毒以此种方式传播。

2.垂直传播

垂直传播是指通过胎盘、产道以及哺乳等途径，病毒直接由亲代传给子代。多种病毒可经垂直传播引起子代病毒感染，如巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、风疹病毒等，引起死胎、早产、先天畸形等先天感染。

某些病毒可经多种途径感染，如乙型肝炎病毒，可经手术、输血等感染；人类免疫缺陷病毒，既可通过性接触感染，也可通过胎盘、输血等感染。

二、病毒感染的致病机制

（一）病毒对宿主细胞的致病作用

1.杀细胞效应（cytocidal effect）

杀伤性强的病毒（如脊髓灰质炎病毒、腺病毒等）在细胞内增殖，干扰破坏宿主细胞的正常代谢，导致细胞死亡，这一作用称为杀细胞效应。

2.稳定状态感染

有包膜病毒（如流感病毒、疱疹病毒等）进入宿主细胞复制后，以出芽方式释放子代，其过程缓慢，不阻碍细胞的代谢，也不破坏溶酶体酶，因而不会使细胞立即溶解死亡，这些不具有杀细胞效应的病毒所引起的感染称为稳定性感染。主要表现为如下两方面。

（1）细胞融合：由于病毒的作用使两个或两个以上细胞融合在一起形成多核细胞，具有病理学特征。如麻疹病毒引起肺炎，在肺部可出现多核巨细胞，有诊断价值。病毒借助于细胞融合，扩散至未受感染的细胞。融合后的细胞生命活动将受到影响，最终将死亡。

（2）细胞表面出现新的抗原成分：病毒感染宿主细胞后，把病毒核酸整合到宿主细胞染色体上，细胞表面也表达病毒特异性新抗原。使宿主细胞成为靶细胞，最终受到机体细胞免疫作用而死亡。

3.包涵体形成

某些细胞被病毒感染后，用普通光学显微镜可见在胞质或胞核内形成具有一定形状和特殊染色性的斑块结构，称为包涵体（inclusion body）。包涵体的大小和数量不等，有嗜酸性的，也有嗜碱性的。包涵体对宿主细胞的结构和功能有破坏作用，可导致宿主细胞损伤。不同病毒所形成的包涵体特征各异，故可作为病毒感染的诊断依据。

4.细胞转化

一些DNA病毒和逆转录病毒感染细胞后，可将核酸整合在宿主细胞基因组中，导致细胞性状发生改变，即细胞转化（transformation）。整合后的病毒核酸称为前病毒，一般不复制出病毒颗粒，细胞也不被破坏，但发生转化后的细胞可以无限制地生长繁殖，有可能引起肿瘤的发生。如人类DNA病毒中的EB病毒，可能与恶性淋巴瘤及鼻咽癌发生有关。

5.细胞凋亡（apoptosis）

细胞凋亡是正常的生物学现象，是由基因控制的程序性细胞死亡。一些病毒感染宿主细胞后，可诱导细胞发生凋亡，这一过程可以促进细胞中病毒的释放。

（二）病毒感染引起的免疫损伤作用

病毒感染宿主细胞后，由于其较强的免疫原性，既可以刺激机体产生保护性免疫应答，也可导致免疫病理损伤。诱发免疫病理损伤的抗原除病毒外，尚有因病毒感染而产生的自身抗原。此外，有些病毒可直接侵犯免疫细胞或免疫器官，破坏其免疫功能。

1.体液免疫的病理损伤作用

某些病毒侵入宿主细胞后，可编码病毒抗原表达在细胞表面，刺激机体产生相应的抗病毒抗体（主要为IgG和IgM），激活补体导致宿主细胞溶解，引起Ⅱ型超敏反应，或病毒抗原与相应抗体结合形成中等大小的免疫复合物，沉积于肾小球等血管基底膜上，引起Ⅲ型超敏反应。

2.细胞免疫的病理损伤作用

特异性细胞免疫是机体清除胞内病毒的重要机制，在病毒感染的恢复过程中起关键作用，但它也可引起免疫病理损伤，损伤宿主细胞。杀伤性T细胞（CTL）对靶细胞膜病毒抗原特异性识别后引起的杀伤，能终止细胞内病毒复制，但同时也造成宿主细胞损伤，引起Ⅳ型超敏反应。

3.免疫抑制作用

一些病毒可侵犯免疫细胞，可导致宿主的免疫功能下降或缺失。如人类免疫缺陷病毒常侵犯CD4＋T细胞，麻疹病毒、巨细胞病毒等可侵犯巨噬细胞和淋巴细胞。

三、病毒感染的类型

病毒感染因病毒的种类、毒力及机体免疫力的不同，可呈现不同的感染类型。根据有无临床症状，可将病毒感染分为隐性感染和显性感染。

（一）隐性感染

由于病毒的毒力弱，侵入的数量又少，机体的免疫力强，病毒在机体内不能大量增殖，不出现或出现轻微的临床症状，称为隐性感染，又称亚临床感染。发生此类感染的宿主可获得一定的免疫力，对机体具有保护作用。但有些隐性感染者可向体外播散病毒成为传染源，在流行病学上具有重要意义。

（二）显性感染

侵入机体的病毒毒力强，数量多，机体免疫力弱，病毒在宿主细胞内大量增殖，引起明显的临床症状，称为显性感染，又称临床感染。根据病程长短及发病缓急，可分为急性感染和持续性感染。

1.急性感染

急性感染一般潜伏期短、发病急、病程短（数日或数周）、病情较重，病愈后体内不含病毒，如流行性感冒、甲型肝炎等。

2.持续性感染

病毒感染后，在宿主体内持续存在数月至数年，甚至终身，可出现临床症状，也可不出现临床症状成为长期病毒携带者，引起慢性进行性疾病，并可成为重要的传染源。根据发病机制和临床表现的不同常分为以下三类。

（1）潜伏感染：显性感染或隐性感染后，病毒可长期潜伏在宿主细胞内不复制，与机体保持相对平衡状态，不表现临床症状，也检测不出病毒体。当某些条件改变时潜伏的病毒被激活，又开始增殖而使疾病复发。如带状疱疹是因儿童时期感染了水痘病毒，病愈后病毒潜伏于脊髓后根神经节或脑神经节，可在数十年后复发，病愈后病毒又回到潜伏部位。

（2）慢性感染：显性感染后，病毒未完全清除，并不断排出体外。患者可无临床症状或临床症状轻微，但病程长达数月至数十年，如乙型肝炎。

（3）慢发感染：为慢性发展的进行性加重的病毒感染，较为少见，但后果严重。其潜伏期长，在此期间，分离不出病毒也无任何症状，但一旦出现临床症状，则多为亚急性进行性发展，直到死亡。如儿童感染麻疹病毒恢复后，经十余年可发生亚急性硬化性全脑炎（subacute sclerosing panencephalitis，SSPE）。

四、抗病毒免疫

病毒感染机体后能诱导机体发生免疫应答，包括固有免疫和适应性免疫两部分。

（一）固有免疫

1.干扰素（interferon，IFN）

干扰素是一种由病毒或其他干扰素诱生剂使人或动物细胞产生的具有抗病毒活性的糖蛋白。干扰素不但具有抗病毒作用，还具有抗肿瘤和免疫调节等方面的生物活性作用。

（1）IFN种类　由人类细胞诱生的干扰素，根据其不同的抗原性分为α、β和γ三种（表10-1）。

表10-1　干扰素的分类和作用

（2）IFN的诱生及抗病毒作用机制　干扰素不能直接灭活病毒，而是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白（antiviral protein，AVP）发挥效应（图10-5）。

图10-5　IFN的诱生及抗病毒作用机制示意图

（3）IFN的实际意义　病毒感染后，由于体内产生干扰素早于特异性抗体，因此在阻止病毒感染的发展及促进康复上有重要作用；干扰素还具有免疫调节作用，能促进巨噬细胞的吞噬，活化NK细胞及其对病毒作用的广谱性，可用于抗病毒及抗肿瘤的治疗。

2.巨噬细胞的杀病毒作用

巨噬细胞的杀病毒作用主要包括以下几方面：①吞噬及灭活病毒；②产生IFN及补体、IL-1等；③巨噬细胞的产物如作用于邻近细胞，防止病毒扩散。

3.NK细胞的杀病毒作用

NK细胞能非特异性杀伤受病毒感染的细胞。NK细胞通过以下两种方式杀伤靶细胞：①直接与靶细胞接触，通过释放NK细胞因子和穿孔素等物质破坏靶细胞；②通过ADCC作用杀伤被病毒感染的靶细胞。

（二）适应性免疫

1.体液免疫

病毒感染后，机体可产生多种特异性抗体，如中和抗体、血凝抑制抗体、补体结合抗体等。具体作用如下。

①中和抗体：在病毒免疫中起主要作用。中和抗体与病毒结合后，可消除病毒感染能力，故对于杀细胞外的游离病毒起主要作用。其类型主要有IgM、IgG、IgA三类，其作用机制是抗体能与病毒表面的抗原结合，阻止病毒吸附和穿入易感细胞，保护细胞免受病毒感染，并可有效地防止病毒通过血流播散。

②抗体与包膜病毒结合后可活化补体成分，导致病毒裂解。

③通过ADCC作用裂解与破坏病毒感染细胞。

2.细胞免疫

由于病毒在宿主细胞内寄生，体液免疫对细胞外病毒作用强，对细胞内病毒主要靠细胞免疫，细胞免疫缺陷者易发生严重的病毒感染。参与抗病毒免疫的细胞主要是Th1细胞和CTL（作用机制见第六章相关内容）。