第五节 免疫学防治
免疫学与临床医学紧密结合是现代免疫学发展的重要特征之一。免疫学已广泛用于临床医学的各个领域，包括传染病与非传染病的诊断、预防、治疗及用免疫学理论来阐明某些疾病的发病机制和发展规律等。
应用免疫制剂或免疫调节药物调整机体的免疫功能，对疾病进行预防和治疗，称为免疫学防治。
一、免疫预防
应用免疫方法使机体产生特异性免疫是预防传染病的主要措施。特异性免疫的获得有自然免疫和人工免疫两种方式。自然免疫主要是指机体感染病原体后建立的特异性免疫，也包括胎儿或新生儿经胎盘或乳汁从母体获得抗体。人工免疫则是采用人工方法使机体获得特异性免疫力，以达到预防疾病的主要手段。根据注入机体的物质不同，人工免疫分为人工主动免疫和人工被动免疫。人工主动免疫与人工被动免疫的比较见表7-6。
表7-6 人工主动免疫与人工被动免疫的比较
（一）人工主动免疫
人工主动免疫是指用人工接种的方法给机体输入疫苗或类毒素等抗原性生物制品，刺激机体产生特异性免疫应答而获得免疫力的方法，也称预防接种，主要用于传染病的特异性预防。国内常将细菌制作的人工主动免疫生物制品称为菌苗，将病毒、立克次体、螺旋体等制成的生物制品称为疫苗，国际上将细菌性制剂、病毒性制剂以及类毒素统称为疫苗（vaccine）。
1.灭活疫苗（死疫苗）
死疫苗是选用免疫原性强的病原体，经人工大量培养后，用理化方法灭活制成。死疫苗主要诱导特异抗体的产生，为维持血清抗体水平，常需多次接种，且注射局部和全身的反应较重。常用的有伤寒、霍乱、百日咳、流脑、乙脑、狂犬病及钩端螺旋体病等疫苗。
2.减毒活疫苗
减毒活疫苗是用减毒或无毒力的活病原微生物制成的，如用牛型结核分枝杆菌在人工培养基上多次传代后制成的卡介苗、用脊髓灰质炎病毒在猴肾细胞中反复传代后制成的活疫苗等。常用的有卡介苗、麻疹、风疹、骨髓灰质炎疫苗等。灭活疫苗与减毒活疫苗的比较见表7-7。
表7-7 灭活疫苗与减毒活疫苗的比较
3.类毒素
细菌外毒素经0.3%～0.4%甲醛处理后失去毒性，但保留免疫原性，即为类毒素。接种类毒素后能诱导机体产生抗毒素。常用的类毒素有白喉、破伤风类毒素，这两种类毒素常与百日咳死疫苗混合制成百白破三联疫苗。
4.新型疫苗
新型疫苗的发展趋势是在安全、有效、实用的基础上增强免疫效果、简化接种程序、提高接种效益。近年来新研制的疫苗主要如下。
（1）亚单位疫苗（subunit vaccine）：从病原体中提取的能刺激机体产生保护性免疫力的有效免疫原成分所制成的疫苗。此类疫苗既可提高免疫效果，又可减少因病原体中与免疫保护无关的成分所引起的不良反应。如流感病毒血凝素和神经氨酸酶亚单位疫苗；从乙型肝炎病毒表面抗原阳性者血浆中提取乙型肝炎表面抗原，制成的乙型肝炎亚单位疫苗；无细胞百日咳疫苗等。
（2）结合疫苗（conjugate vaccine）：将细菌荚膜多糖的水解物连接于白喉类毒素制成的疫苗，如肺炎链球菌疫苗，B型流感杆菌疫苗和脑膜炎奈瑟菌疫苗。
（3）合成疫苗：将人工合成的具有免疫保护作用的抗原肽结合到载体上，再加入佐剂而制成的疫苗。其优点如下。①可以大量生产，不会因某些微生物培养困难而造成原料缺乏；②避免了减毒活疫苗返祖和病毒核酸疫苗致畸的危险性；③可制成多价疫苗；④既能诱导细胞免疫，又能诱导体液免疫。
（4）基因工程疫苗：主要有以下3类。①重组抗原疫苗：利用DNA重组技术制备的只含保护性抗原的纯化免疫。此类疫苗的优点是不含活的病原体和病毒核酸，安全有效，成本低。目前获准使用的有乙型肝炎疫苗、口蹄疫苗等。②重组载体疫苗：将编码病原体的有效免疫原的基因插入载体（减毒的病毒或细菌疫苗株）基因组中，接种后随疫苗株在体内增殖，大量抗原得以表达。如果将多种病原体的有关基因插入载体，则成为可表达多种保护性抗原的多价疫苗。目前使用最广的载体是痘苗病毒。③核酸疫苗：核酸疫苗用编码有效免疫原的基因重组直接接种，使机体表达保护性抗原并获得特异性免疫。核酸疫苗在体内可持续表达，免疫效果好，维持时间长。
（二）人工被动免疫
人工被动免疫是指给机体输入含有特异性抗体的免疫血清或细胞因子，把现成的免疫力转移给机体的方法，主要用于治疗或紧急预防。人工被动免疫常用的制剂有抗毒素、丙种球蛋白及细胞因子等。
（三）计划免疫
计划免疫是根据某些特定传染病的疫情监测和人群免疫状况分析，按照规定的免疫程序有计划地进行人群预防接种，以提高人群免疫水平，达到控制乃至最终消灭相应传染病的目的。除了预防接种，计划免疫还包括免疫程序的制订和实施，这是提高接种率，充分发挥疫苗效果的重要手段。
1.计划免疫程序
计划免疫程序包括儿童基础免疫及从事特殊职业、特殊地区人群的免疫程序。儿童基础免疫程序包括每一个儿童需要接种的疫苗、初次免疫月龄、接种次数、间隔时间等。我国推荐的儿童计划免疫程序见表7-8。
表7-8 儿童计划免疫程序
2.预防接种注意事项
预防接种时要严格按照制品的使用说明进行，应注意制品是否因变质、过期或保存不当而失效。预防接种后有时会发生不同程度的局部或全身反应，一般症状较轻，1～2d即恢复正常。个别反应剧烈，甚至出现过敏性休克、接种后脑炎等，应特别注意。
为避免异常反应或使原有疾病恶化，下列情况下不宜进行免疫接种：高热、急性传染病、严重心血管疾病或肝肾疾病、活动性肺结核等患者；免疫缺陷病或在免疫抑制治疗中的患者；孕妇。
二、免疫治疗
免疫治疗是应用生物制剂或药物来改变机体的免疫状态，以达到治疗疾病的目的。根据治疗原理和侧重点的不同，免疫治疗有多种不同的分类方法。常见的免疫治疗方法有免疫血清、细胞因子、过继免疫、免疫增强剂、免疫抑制剂及治疗性疫苗等。
（一）免疫血清
免疫血清是指用抗原免疫动物后获得的免疫血清或从机体组织中提取制成的免疫球蛋白，主要成分为抗体。常用的免疫血清制剂如下。
1.抗毒素血清
抗毒素血清是将由外毒素制成的类毒素给马进行多次免疫后取得的马免疫血清。血清中含有能中和该种外毒素的大量抗体，称为抗毒素（antitoxin），主要用于治疗或紧急预防外毒素所致的疾病。常用的有白喉抗毒素、破伤风抗毒素等。
2.胎盘丙种球蛋白和人血浆丙种球蛋白
胎盘丙种球蛋白是从健康产妇胎盘中提取的丙种球蛋白。从正常人血浆中提取的丙种球蛋白称为人血浆丙种球蛋白。这两种球蛋白主要用于预防麻疹、传染性肝炎及治疗丙种球蛋白缺乏症。
3.抗菌免疫血清
抗菌免疫血清是用细菌免疫动物制成的免疫血清，如抗鼠疫、抗炭疽、抗痢疾等抗菌血清，由于防治效果不理想，已被磺胺类药物、抗生素等取代。
4.抗病毒免疫血清
抗病毒免疫血清是由病毒免疫产生的血清，如抗麻疹免疫血清、抗狂犬病免疫血清、抗乙型脑炎免疫血清等。抗病毒免疫血清有显著的预防作用，但因不能进入细胞内杀死病毒，故治疗效果不甚理想。
5.抗淋巴细胞丙种球蛋白
抗淋巴细胞丙种球蛋白是用T淋巴细胞免疫动物制成免疫血清后提纯而成的免疫球蛋白，有抑制T淋巴细胞的作用，输入人体后，在补体的协同下可将T淋巴细胞溶解，使外周血中T淋巴细胞减少。抗淋巴细胞丙种球蛋白可用于器官移植的抗免疫排斥反应，以延长移植器官的存活时间。此外还可用于治疗某些自身免疫病，如肾小球肾炎、系统性红斑狼疮及重症肌无力等。
（二）细胞因子
1.细胞因子补充和添加疗法
细胞因子补充和添加疗法是通过各种途径将细胞因子作为药物输入机体，纠正病理生理作用下引起的细胞因子相对或绝对不足，以达到治疗疾病的目的。临床上应用的细胞因子主要有IFN、抗肿瘤细胞因子（IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α等）、促进造血的细胞因子（CSF）等。
2.细胞因子阻断疗法
细胞因子阻断疗法可通过阻断细胞因子与其受体的结合及信号传导，抑制细胞因子的病理作用。该法适用于自身免疫病、移植排斥反应、感染性休克等的治疗。如TNF单抗可以减轻甚至阻断感染性休克的发生。
3.细胞因子基因疗法
细胞因子基因疗法是将细胞因子或其受体基因通过一定技术导入体内，使其在体内持续表达，发挥治疗效应。如以造血干细胞移植为基础的细胞因子转染造血干细胞，以治疗造血障碍性疾病。
（三）过继免疫
过继免疫是指将经体外扩增，活化的自体或异体免疫效应细胞输入机体，增强免疫应答，直接或间接杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞，以发挥治疗疾病的作用。
1.免疫效应细胞过继
（1）同种淋巴细胞过继：将有细胞免疫力的供者淋巴细胞（主要是致敏T淋巴细胞）输到受者体内，使其在受者体内繁殖和产生细胞免疫力，用于治疗细胞免疫缺陷病，但输入的淋巴细胞必须与受者的组织相容性抗原配型相同或大部分相同，否则将被排斥。
（2）自体免疫效应细胞过继：将自体淋巴细胞经体外增殖、激活后回输，使其在体内发挥抗肿瘤作用。适合于该疗法的免疫效应细胞有CTL、NK细胞、巨噬细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。LAK细胞是外周血淋巴细胞在体外经IL-2培养后诱导产生的一类杀伤细胞，其杀伤肿瘤细胞不需抗原致敏且无MHC限制性。TIL是从实体肿瘤组织中分离而来，经体外IL-2培养后可获得比LAK细胞更强的杀伤活性。
2.骨髓干细胞移植
骨髓干细胞移植（BMT）是取患者自身或健康人的骨髓回输给患者，让骨髓中的干细胞进入患者体内定居、分化、增殖，使患者恢复造血能力和免疫力，用于治疗免疫缺陷病、再生障碍性贫血及白血病等。常用的骨髓干细胞移植类型有自体骨髓干细胞移植、异体骨髓干细胞移植和脐血干细胞移植。
（四）免疫增强剂
免疫增强剂（IPA）是增强、促进和调节机体免疫功能的生物制剂或非生物制剂，主要用于恶性肿瘤、免疫缺陷病和传染病的辅助治疗。常用的免疫增强剂见表7-9。
表7-9 常见的免疫增强剂
续表
（五）免疫抑制剂
免疫抑制剂是一类抑制机体免疫功能的生物制剂或非生物制剂，主要用于抗移植排斥反应、超敏反应性疾病、自身免疫病及感染性炎症。免疫抑制剂的作用是非特异性的，常用的免疫抑制剂见表7-10。免疫抑制剂大多有毒副作用，可引起骨髓抑制和肝、肾毒性，长期使用或使用不当可导致机体免疫功能下降，引发严重感染，并可能增加肿瘤发生率。
表7-10 常见的免疫抑制剂
（六）治疗性疫苗
人工给予疫苗以增强免疫应答或诱导免疫耐受，从而达到治疗疾病的目的。将用于疾病治疗的疫苗称为治疗性疫苗，以区别于预防疾病的预防性疫苗。以下介绍几类治疗性疫苗。
1.微生物抗原疫苗
人类的许多肿瘤与微生物感染有关，如EB病毒与鼻咽癌、人乳头瘤病毒与宫颈癌、幽门螺杆菌与胃癌等。因此使用这些疫苗可预防和治疗相应的肿瘤。
2.肿瘤疫苗
肿瘤疫苗是指将具有肿瘤免疫原性的疫苗进行免疫接种、刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫效应，从而用于治疗肿瘤。目前实验室和临床上试验的肿瘤疫苗很多，包括基因修饰的肿瘤疫苗、人工合成肿瘤多肽疫苗、热休克蛋白-肽复合物肿瘤疫苗等。
3.分子疫苗
合成肽疫苗、重组载体疫苗和DNA疫苗可作为肿瘤和感染性疾病的治疗性疫苗。如乙型肝炎多肽疫苗可诱导抗病毒感染的免疫效应。
此外，类毒素疫苗、荚膜多糖疫苗等均可作为治疗性疫苗进行免疫治疗。
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