淋巴细胞介导的体液免疫应答

第二节　B淋巴细胞介导的体液免疫应答

B淋巴细胞介导的特异性免疫应答被称为体液免疫应答（humoral immune response），简称为体液免疫。体液免疫分为两种情况，即对TD抗原的免疫应答和对TI抗原的免疫应答。其过程大致如下。

一、B淋巴细胞对TD抗原的免疫应答

（一）抗原提呈与识别阶段

1.APC提呈抗原

抗原提呈细胞（APC）以种种方式摄取（如吞噬、吞饮）侵入机体的外源性TD抗原，在细胞内将其降解、加工成为抗原肽，抗原肽再与提呈细胞内质网中的MHCⅡ类分子结合成为复合物，移动到APC细胞的表面，供Th细胞的抗原识别受体识别、结合。

图6-1　Th细胞“双受体识别”启动免疫应答示意图

2.B淋巴细胞、Th细胞识别抗原

B淋巴细胞通过其表面的抗原识别受体（BCR），直接特异性地识别并结合外源性TD抗原。Th细胞则只能接受APC提呈给它的外源性TD抗原的抗原肽，并需要进行“双受体识别”。首先是Th细胞表面的CD4分子识别并结合抗原提呈细胞膜上的MHCⅡ类分子，然后才是Th细胞表面的抗原识别受体（TCR）识别并结合MHCⅡ类分子提呈的外源性抗原肽（图6-1）。此过程必遵循此先后顺序，并受到MHCⅡ类分子的遗传特征、个体差异及该种分子种类的限制。即具有同一MHC表型的免疫细胞间才能有效地相互作用，并且Th细胞表面的CD4分子只能识别结合MHCⅡ类分子，Th细胞也只能接受MHCⅡ类分子提呈、传递的抗原肽，这种现象称为“MHC限制性”。

（二）T、B淋巴细胞活化、增殖、分化阶段

Th细胞识别、结合抗原后，受到抗原刺激及APC分泌的细胞因子的作用，活化、增殖、分化，同时产生大量的细胞因子，通过自分泌作用（自己分泌的细胞因子反过来作用于自己）促进这个过程，最终形成大量的效应Th细胞（效应Th1、Th2）——Th细胞受到以白细胞介素4（IL-4）为主的细胞因子作用后，增殖、分化为大量的CD4^＋效应Th2细胞。B淋巴细胞识别、结合抗原后，受到抗原刺激，开始活化，但需要在效应Th2细胞分泌的各种细胞因子（如白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子等）的辅助作用下，才能分裂、增殖、分化，最终形成大量的能合成并分泌各类抗体的浆细胞。在此阶段的后期，部分Th细胞、B淋巴细胞暂时停止增殖分化，转化成为记忆细胞。一段时间后，当记忆细胞再次遇到同一种抗原（如同种微生物再次入侵）时，可迅速增殖、分化为更大数量、更好质量的效应Th细胞或浆细胞，出现其再次免疫应答效应。应该说明，在上述T、B淋巴细胞的活化过程中，均需获得两个刺激信号。一个是它们各自识别、结合抗原（双受体识别）后产生的第一活化信号，另一个则是通过免疫细胞间（如APC与Th之间、Th与B淋巴细胞之间）的黏附分子（协同刺激分子），互相黏附（刺激），由此产生的第二活化信号。只有两个信号都具备了，才能完成T、B淋巴细胞的活化过程。此过程被称为“双信号活化”（图6-2、图6-3）。

（三）效应阶段（清除抗原阶段）

B淋巴细胞在抗原的刺激下，活化、增殖、分化成各类浆细胞后，由浆细胞合成并分泌大量的抗体（包括五大类型：IgG、IgM、IgA、IgD、IgE），依靠抗体的多种免疫学作用发挥体液免疫效应。免疫应答的基本过程如图6-4所示。

抗体形成的体液免疫效应，是以抗体为主导，辅以补体、吞噬细胞、NK细胞等其他免疫因素，共同发挥免疫作用的（参见免疫球蛋白与抗体章节）。

（1）中和细菌外毒素　特异性抗体的Fab段结合相应细菌外毒素后，封闭外毒素与机体细胞膜相应受体结合的位点，使外毒素失去结合细胞的能力，不能进入细胞内，无法产生毒性作用。

图6-2　Th细胞的“双信号活化”过程示意图

图6-3　B淋巴细胞的“双信号活化”及增殖、分化过程示意图

（2）中和病毒　特异性抗体的Fab段结合相应病毒后，封闭病毒与机体细胞膜病毒受体结合的某种结构，使病毒不能结合细胞，也就不能进入到易感细胞内，失去其感染性。由于病毒是一种细胞内寄生的微生物，在细胞外的体液中不能增殖，因此，接下来，它只能等待吞噬细胞等将其消灭、清除。

（3）阻止细菌黏附　有菌毛的细菌可通过其菌毛黏附于机体黏膜，然后定居、繁殖、侵入机体内。机体黏膜表面的特异性slgA类抗体的Fab段与相应细菌菌毛结合后，封闭其菌毛，使细菌不能与黏膜细胞结合，接下来，细菌就会被机体的排除机制所清除，由此发挥抗细菌感染的作用。

图6-4　免疫应答的基本过程示意图

（4）激活补体　特异性抗体IgG或IgM的Fab段结合细菌等相应抗原后，抗体结构由T形变为Y形，暴露出的Fc段上CH2区或CH3区的补体结合点，结合补体，激活补体经典途径，形成膜攻击复合物，杀伤、破坏、溶解细菌及异种红细胞等抗原细胞，将其消灭。

（5）调理吞噬　如前所述，特异性抗体IgG或IgM的Fab段结合相应细菌等原核细胞型微生物后，并不能杀死它，但抗体的另一端——Fc段能结合吞噬细胞的Fc受体，促进吞噬细胞对该细菌的吞噬，由此消灭该细菌。

（6）介导ADCC作用　如前所述，特异性抗体IgG的Fab段结合相应抗原细胞（指较大的抗原细胞，如寄生虫细胞、自身肿瘤细胞、病毒感染细胞等）后，不能直接杀伤、破坏该细胞，由于它们太大，甚至吞噬细胞也不能将其吞噬，但IgG的Fc段能结合NK细胞（或吞噬细胞）的Fc受体，激活NK细胞（或吞噬细胞），释放杀伤性物质（穿孔素、颗粒酶、FasL等），杀伤、破坏抗原靶细胞，将其清除。

体液免疫在抗感染及排异过程中，所作用的对象主要是侵入到机体细胞外（血液、组织液等体液中）的病原生物及其他抗原物质，故称为体液免疫。

二、B淋巴细胞对TI抗原的免疫应答

某些较少见的抗原物质，如某些细菌的多糖、多聚蛋白及脂多糖等，在免疫应答过程中，能直接激活B淋巴细胞，而不需要APC处理、提呈，也不需要Th细胞所产生的细胞因子的辅助，此类抗原被称为胸腺非依赖性抗原（TI-Ag）。

TI-Ag诱导B淋巴细胞产生的体液免疫应答有如下特点。①直接激活B淋巴细胞，既不需要APC提呈，也不需要Th细胞辅助。②其应答过程中不产生记忆细胞，故只有初次应答，没有再次应答。③只产生IgM类抗体，不产生IgG等其他四类抗体。另外，它也不引起细胞免疫应答。

三、抗体产生的一般规律

B淋巴细胞在初次接受抗原刺激后的活化、增殖、分化过程中，会形成浆细胞和记忆细胞两大类细胞，其中的浆细胞迅速合成并分泌抗体，即刻发挥体液免疫效应。而记忆细胞则在体内长期存在，带有与它的原始母细胞一样的抗原识别受体，对相应抗原保持识别、结合功能。当相同抗原再次进入机体时，记忆细胞即迅速分裂、增殖、发生再次免疫应答，产生更强烈有效的体液免疫效应。由于记忆细胞是已经活化、增殖、分化到一定程度（接近初次免疫应答后期）的B淋巴细胞，其数量也较其原始母细胞大大增加，故记忆细胞引起的再次免疫应答与原始T淋巴细胞、B淋巴细胞引起的初次免疫应答有明显差异，呈现一定的特殊规律性。

1.初次应答（primary response）

抗原物质第一次进入机体引起的免疫应答称为初次应答。其特点是：B淋巴细胞产生抗体的潜伏期长（1～2周），抗体产生慢；总抗体量少、效价低；抗体在体内存在的时间短（数周～数月）；以IgG类抗体为主，但含量不高；抗体与抗原的亲和力弱。

2.再次应答（secondary response）

同一种抗原再次进入机体所引起的免疫应答称为再次应答。其特点是：B淋巴细胞产生抗体的潜伏期短（1～2d）——抗体产生快；总抗体量多、效价高；抗体在体内存在的时间长（数月至数年）；仍然是IgG类抗体为主，但含量明显增高（比初次应答高几倍，甚至几十倍）；抗体与抗原的亲和力强。

初次应答和再次应答均是先产生IgM，后产生IgG，再产生IgA。IgM在体内维持的时间短，当应答10～20d后IgG达到高峰时，IgM基本消失。IgM在初次应答和再次应答中，其含量基本保持不变（图6-5）。

图6-5　初次应答与再次应答中抗体产生的规律

抗体产生规律的临床指导意义如下。①早期诊断感染性疾病：由于IgM在血液中出现早，消失快，故患者血液中特异性IgM升高，可作为早期诊断某种感染性疾病的指标之一，也可认为该病正处于发病早期，如伤寒病的早期诊断。②制订预防接种的最佳方案：死疫苗应至少进行2次以上免疫接种，以便产生再次应答效应，提高机体对病原生物及其有害产物的免疫力，如百日咳疫苗的接种。③了解病程并评判疾病转归：检测某种或某些特异性抗体的含量及其变化，可了解病程并协助判断疾病的发生及转归，如乙肝患者血中相应抗体的检测。

四、体液免疫的整体免疫效应

1.抗（细胞外）体液中的各种病原生物感染

凡侵入体内，存在于细胞外体液中的各种病原生物，其抗原均可刺激B淋巴细胞活化、增殖、分化，最终产生大量的特异性抗体，通过前述各种免疫机制，调动体内的多种免疫细胞与免疫分子，将该种病原生物消灭，并从体内清除干净（或限制其生存）。

2.抗细菌外毒素及其他有害产物的损害

进入机体的细菌外毒素，在其未与机体细胞结合前，存在于机体血液及其他体液中，可通过体液免疫应答刺激机体产生相应抗毒素抗体，最后又受到该种相应抗毒素抗体的结合及清除。但外毒素一旦与机体细胞结合，进入细胞内，抗毒素就对它失去了这种作用。因为抗毒素抗体不能进入细胞内。病原生物的有害产物，只要进入到机体的体液中，具备抗原特征，均可受到相应特异性抗体的结合、清除。

3.清除（细胞外）体液中的各种异种细胞、同种异体细胞及其他抗原物质

因为各种原因，进入机体细胞外体液中的各种异种细胞、同种异体细胞、异种蛋白质及其他抗原性物质，均可刺激B淋巴细胞诱发体液免疫应答，通过产生相应特异性抗体，调动补体、吞噬细胞、NK细胞等，将其结合、破坏、清除。如机体对马血清来源的抗毒素蛋白的清除等。

4.引起免疫病理损伤——Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反应

这三种类型的超敏反应均与体液免疫产生的抗体有关，各自通过不同的机制，均可对机体造成某种类型的损害或损伤。

抗体与相应抗原结合后，对抗原的影响因抗原的性质而不同，有些抗原可因与抗体结合直接失去生物学活性，如外毒素、病毒等，有些抗原被抗体结合后，其生物学活性暂时不受影响，还需抗体联合其他免疫成分才能将其杀灭清除，如细菌、支原体等。还有些抗原被抗体结合后，甚至抗体联合其他免疫成分也不一定能将其杀灭清除，如丝虫、血吸虫等寄生虫。