轻微病变性肾炎

第一节　轻微病变性肾炎

一、微小病变病

微小病变病(minimal change disease，MCD)，也称微小病变(minimal lesion)、微小病变肾病综合征(minimal change nephrotic syndrome)、微小病变肾小球病(minimal change glomerulopathy)。于1903年，由Muller等首先确定一些患者可表现为肾病综合征(nephrotic sydrome)。1913年，由Munk等发现这些患者尿中有脂质小体，其死者肾小管上皮细胞发生脂肪变性而称其为脂性肾病(lipoid nephrosis)。直至20世纪50年代，经皮肾穿刺技术的应用，才提出MCD这一名称。而另一些学者，又根据肾小球所出现的某种形态改变，分别称其为肾小球上皮细胞病(glomerular epithelial cell disease)、无病变病(nil disease)和足突病(foot process disease)等。

本病可发生于任何年龄者，但以2～6岁的儿童最常见，男女儿童发病率之比为2∶1。临床上，患者多表现为肾病综合征，以水肿、高胆固醇血症、高度选择性蛋白(即小分子量白蛋白)尿为特征。少数病例可伴有镜下血尿、短暂肾功能不全、高血压等表现。根据我组对7 908例肾活检病例的统计，其检出率为8.4%，占2 966例原发性肾炎病例的22.4%。

【病因和发病机制】

本病的病因和发病机制不明。鉴于肾穿刺组织经免疫荧光检查，常不显示肾小球内有免疫球蛋白和补体的沉积，故一般认为其是非免疫复合物或免疫反应产物所致的肾小球损害。多年来，鉴于某些作者对本病所观察到的一些临床现象和实验结果，如:①一些病例的发病之前有呼吸道感染或疫苗接种史。②合并发生于T细胞功能障碍的霍奇金淋巴瘤患者。③好发于一些过敏性体质或被致敏原致敏(如湿疹、过敏性鼻炎、虫咬等)的病例。④与患者HLA易感抗原，如儿童为HLAB12和DR7等;成年为HLADRW8和DQW3等有关。⑤发生于与本病相关性疾病(FSGS)患者而接受肾移植后。⑥在一些患者(包括FSGS)血浆或淋巴细胞提取物中，发现存在蛋白尿诱发因子。⑦肾上腺皮质激素和其他免疫抑制剂治疗有效等。故认为本病的发生可能与T细胞功能异常有关。近年来，有作者在实验中，发现T细胞来源的某些循环因子，如IL-2、IL-4、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)及可被TNF-α等因子刺激系膜细胞生成更多的hemopexin，均可能是促使肾小球滤过膜通透性增高的原因。最近，有作者还发现先天性肾病综合征(芬兰型)的发病与患儿nephrin基因发生突变密切相关，因此推测本病的发生也可能是一些细胞因子影响nephrin合成和表达所致。据最近一些文献报道，也发现在一部分MCD患儿肾穿刺组织中，被检测出nephrin表达低下和分布异常的改变。这些研究结果均为阐明本病发生蛋白尿的机制提供了有价值的理论和实验依据。

【病理改变】

本病肾活检组织的光镜检查，显示肾小球形态结构大致正常(图2-1)，或仅出现轻度异常，如轻度系膜细胞或基质增多，甚至还可出现肾小球局灶节段性血管襻塌陷或瘢痕形成，及与球囊壁粘连、毛细血管内增生等改变。在少数儿童病例中，还可出现个别肾小球硬化或毁损，且随着患儿年龄的增大而增多(一般在40岁以下者应小于10%，至80岁时则小于30%)。肾小管的改变以近端小管上皮细胞脂肪变性(图2-2)、胞质透明滴(图2-3)形成多见，集合管内可见蛋白管型，呈淡嗜伊红性，尤以蛋白尿严重者更为明显。局灶性肾小管萎缩、基膜增厚较少见，但可见于年长患者，可能因肾血管病变致肾缺血所致。肾间质水肿、纤维化、炎症细胞浸润、血管内膜纤维性增厚等也可出现在一些年长患者。

▲图2-1　微小病变病(HE ×400)

肾小球形态结构大致正常，无血管襻细胞增生

▲图2-2　微小病变病(EM ×2 250)

肾近端小管上皮细胞胞质内含大量脂质空泡(*)

▲图2-3　微小病变病(HE ×400)

肾近端小管上皮细胞胞质内有一个呈圆形、高度嗜伊红性吸收蛋白滴

正如前述，免疫荧光检查在绝大多数病例中，肾小球内无任何免疫球蛋白和补体的沉积，或仅发生继发性系膜区少量IgA或IgM沉积，但不伴有电镜下电子致密物形成。曾有作者对其无IgA或IgM沉积和少量继发性沉积的两组病例作远期随访观察，结果发现两组病例对激素治疗的反应及其预后均无明显不同。因此，对于在MCD病例中，出现少量继发性IgA或IgM沉积的命名尚有不同意见。有作者将伴有系膜区电子致密物沉积者，认为其属IgA肾病或IgM肾病;但另一些作者则根据其临床经过更相似于MCD，故仍将其视为伴有系膜IgA或IgM沉积的微小病变病。

电镜检查显示，肾小球形态结构大致正常，无电子致密物沉积，最常见、特征性的超微结构改变是脏层上皮细胞形态的单一化(simplification)，即足突广泛消失(effacement)或融合(fusion)(图2-4)。有作者经定量分析表明，其足突的病变程度与患者蛋白尿的严重性并不成正比，相反，有作者发现足突宽度与患者血浆白蛋白水平之间却存在一定的相关性。足突的改变在患者得到有效治疗后常可恢复正常。此外，电镜下还可显示上皮细胞肥大、胞质内空泡(图2-5)、脂滴、蛋白吸收滴(proteinresorptiondroplets)(图2-6)和表面微绒毛增多(图2-7)、足突从GBM上脱离(detachment)等改变。GBM厚度多为正常，但有时可显示其呈颗粒或电子透明区，经特殊染色证实其多价阴离子减少，并认为其与蛋白尿发生有关。肾小球超微结构其他改变，还包括内皮细胞肿胀、系膜细胞胞质内脂滴形成、系膜基质中弯曲条纹小体(curved striated bodies)等，偶然也可在系膜区或内皮下有小灶、微细颗粒状电子致密物沉积、足细胞和内皮细胞内有黏病毒样颗粒，但对其性质和意义均不明。

▲图2-4　微小病变病(EM ×7 500)

上皮细胞(Ep)足突呈广泛融合(↑)，伴足细胞少量微绒毛形成

▲图2-5　微小病变病(EM ×12 000)

上皮细胞(Ep)表面有大量微绒毛(↑)形成

▲图2-6　微小病变病(EM ×3 000)

上皮细胞(Ep)胞质内含多量呈嗜锇性吸收蛋白滴(↑)

▲图2-7　肾小球轻微病变(PAS ×200)

肾小球形态结构大致正常，个别系膜区基质略增多

【鉴别诊断】

本病在部分病例中，可出现肾小球轻度系膜细胞增生和基质增多，或甚少出现的局限性血管襻塌陷、瘢痕形成的改变。须与之鉴别的肾小球病，包括:①系膜增生性肾炎(MsPGN)。只有当80%以上肾小球内超过70%的血管襻周边部系膜区，呈现≥4个系膜细胞时，才可考虑其为MsPGN。然而也有许多作者将MsPGN与本病一起统称为微小病变性肾病综合征，而更多的作者则根据其疗效不佳，而视其为本病的一个亚型或进展过程的一个阶段。②局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)。肾小球的局灶节段性硬化灶不呈散在、稀少分布，还可伴有系膜区明显增宽、系膜细胞增生、出现硬化肾小球及免疫荧光检查显示节段性IgM或补体的沉积，且伴有肾间质瘢痕或肾小管萎缩等改变。值得指出的是，FSGS本身也常是MCD反复发作的一个并发症，尤其多见于初次肾穿刺组织中肾小球发生肥大的患者。此外，对成年人病例还须通过免疫病理和电镜检查，除外早期膜性肾炎和早期肾淀粉样变性病的可能。

【预后】

绝大多数(95%以上)患有MCD的儿童，应用激素等药物治疗有效，其预后是良好的。成年人病例的预后相对较差，可表现出激素或免疫抑制药疗效欠佳、发作时间较长和进展至终末期肾衰竭者多的特点。有作者对黑种人和西班牙人群病例作5～18年的随访统计，结果发现约有1/4病例因进展到FSGS而出现终末期肾衰竭。

二、轻微病变

肾小球轻微病变(glomerular minor lesion，GML)或称轻微肾小球异常(minor glomerular abnormality)，是一类由不同病因、发病机制引起，而肾小球形态结构基本正常的肾小球病。可为原发性，或为继发性。根据我组对7 908例肾活检病例的统计，其检出率为8.8 %，在2 966例原发性肾炎病例中，则高达23.5%。属于这一类型的标准，一般包括:①光镜检查。肾小球形态结构基本正常，或仅显示轻微系膜细胞增生(≤3个系膜细胞/每个系膜区)或仅伴有轻微系膜基质增多。②免疫荧光检查。无免疫球蛋白或伴有微量IgG，或IgA，或IgM沉积。③电镜检查。肾小球结构大致正常，或偶有或部分足突融合，或基膜节段牲增厚或变薄，或肾小球系膜区或基膜两侧有极少量电子致密物沉积。尽管这种组织病理学类型，在WHO分类中并未列出，或可能归属于无法分类的肾小球肾炎一类，然而这种类型的肾小球病，在常规肾活检病理诊断中并不少见。

肾小球轻微病变可发生于任何年龄患者，以成人略为居多。我组曾对274例在光镜下诊断为GML的肾穿刺病例做过分析报道，其临床表现以血尿最常见，共113例，占41.2%;肾病综合征者86例，占31.4%;尿蛋白者75例，占27.4%。其中163例经电镜检查后，对其病理类型得到确诊，但尚有111例仍无法对其做到确诊而考虑为GML。在这111例中，以临床诊断为隐匿性肾炎者多见，为40例(占36%)，其次为单纯性血尿者25例(占23%)，慢性肾炎者9例(占8.1%)，其他少见者还有急性肾炎吸收期、肾结核、乙型肝炎病毒相关性肾炎等。GML在国内肾穿刺病例中有较高的检出率，其可能因素来自多方面，包括:①临床对肾穿刺指征的掌握过宽，如笔者曾遇到对主诉腰酸，或血尿1 d，或膀胱刺激征等患者实施肾穿刺，但这些病例并不是肾小球病的情况。②实施肾穿刺时间不及时，如对治疗过的急性肾炎、儿童肾病综合征等病例的穿刺，可能其肾小球病变已处于吸收或恢复期，其典型病理改变已消失。③临床提供病史或实验室检查结果不及时、不详细，或作穿刺时还未得到某些特殊检查结果，如抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、冷球蛋白、免疫球蛋白轻链等，导致对某些继发性肾炎病例的漏诊。④疾病的临床表现不够典型或以肾病为最早临床表现的系统性红斑狼疮、系统性血管炎和其他类型的自身免疫性疾病等。⑤免疫病理检查的项目做得不完整，如未对肾组织作C1q、Ⅲ型胶原、纤连蛋白及κ、λ轻链检测等。肾病理工作者为满足临床诊断或治疗的需要，或是对患者所作肾穿刺结果有一个明确的交代，作出GML的诊断，无疑比作出“无法分类性肾炎”的病理诊断要好。