第三节 骨髓增生异常综合征
【概述】
骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一组起源于造血髓系定向干细胞或多能干细胞的异质性克隆性疾患，MDS多累及中老年人，小儿较少见，3%～17%儿童白血病先有MDS。主要特征是无效造血，20%～40%高危演变为急性白血病，临床表现为造血细胞在质和量上出现不同程度的异常变化。多数患者表现为贫血，血象可呈全血细胞减少，或任何一系及二系血细胞减少。
1．病因 尚不明确，可以为原发或继发，推测是由于生物、化学、物理等因素引起基因突变，染色体异常使某个恶变的细胞克隆性增生。
2．临床特征
（1）症状 本病缺乏特征性表现，有的可无症状。起病大多为亚急性及慢性，多数以贫血为首发症状，常为中度贫血，表现为乏力、少动、面色苍白、头晕、活动后心悸、气促等。半数患者可伴有感染和（或）出血，感染部位以呼吸道、泌尿系和肛周为多。发热者占50%，其中原因不明性发热占10%～15%，热型不规则。约20%的MDS患者有出血表现，早期为皮肤、黏膜出血，牙龈出血或鼻出血，晚期出血症状加重，常见于呼吸道，消化道等，颅内出血成为患者死亡的主要原因之一。
（2）体征 一般无特殊体征，仅部分患者有中、轻度肝脾肿大，少数患者可出现颌下、颈部、腋下淋巴结轻度肿大。晚期可有胸骨压痛及四肢关节疼痛。
（3）实验室检查
1）血象 外周血可呈全血细胞减少，或任何一系及二系血细胞减少。如难治性贫血（refractory anemia，RA）以贫血为主，多为正细胞正色素性贫血，网织红细胞绝对值多减少。难治性贫血伴有原始细胞增多（refractory anemia with excessive blasts，RAEB）或转变中的RAEB（refractory anemia with excess of blasts intransformation，RAEB－T）则常有明显的全血细胞减少。小儿病态造血的表现不如成人典型，红细胞往往表现为大小不等或见大红细胞、点彩、多染性红细胞等。白细胞幼稚细胞增多，形态异常胞浆中颗粒过多、分叶过多或过少。血小板无颗粒，部分巨形变。
2）骨髓象 大多数患者骨髓增生明显或极度活跃，少数增生正常或减低。细胞形态异常。红系各阶段幼稚细胞常伴类巨幼样变，核浆成熟分离，胞浆空泡，有嗜碱点彩、核碎裂和Howell－Jolly小体。RAS能检出环形铁粒幼细胞。粒系在RAEB和RAEB－T均可见原始细胞比例高于正常。粒细胞质内颗粒粗大或减少，核分叶过多或过少，出现Pelger－Pelger－Hüet畸形。部分胞浆内出现Auer小体。巨核细胞在数和质方面均可有异常，淋巴样小巨核细胞是MDS的特征性改变，系支持诊断指标之一。
骨髓活检在MDS已广泛应用，骨髓病理切片中各系病态造血更加明显，幼稚前体细胞异常定位（abnormal localization of immature precursor，ALIP），是MDS骨髓组织的病理学特征。凡ALIP阳性者，演变为急性白血病的概率及早期死亡率均高。
【防治】
1．治疗 应随患者的病情及分期采用相应的方案，遵循按阶段施治。低危MDS治疗原则以输血等支持治疗为主，兼以刺激骨髓造血药物及诱导分化剂治疗；中、高危MDS患者以小剂量化疗为主。
（1）低危MDS 主要包括RA及环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血（RAS），治疗以诱导分化加刺激骨髓造血为主。
1）雄激素治疗 司坦唑醇（康力龙）0．2mg/（kg·d），口服，疗程至少3个月，最长可服一年以上。肝功能受损者，可合并使用联苯双酯。若因肝功能受损而中断治疗，可改用丙酸睾酮1～2mg/d肌内注射，多于治疗2～4个月显效，连续治疗半年以上方可判断疗效。
2）泼尼松 0．5mg/（kg·d），适用于MDS合并溶血。
3）左旋咪唑 25mg/（kg·d），服3d停4d。可增强T细胞功能，增强免疫。
4）小剂量阿糖胞苷 10mg/m2，12h一次，肌内注射或静脉注射，3周为一疗程。
5）维A酸（维甲酸）类 诱导分化活性依次为13－顺式维甲酸＜全反式维甲酸＜9－顺式维甲酸，40～60g/（m2·d）口服，3周为一疗程，疗程应在3个月以上。主要不良反应为口唇干燥，皮肤过度角化，关节肌肉疼痛，肝功能伤害。为可逆性改变，与剂量相关。
6）1，25－二羟基维生素D3 2μg/d，口服，疗程12周以上。
（2）中、高危MDS 主要包括RAEB、RAEB－T、慢性粒单核细胞白血病（Chronic myelomonocytic leukemia，CMML）。可采取以联合化疗加骨髓移植或外周造血干细胞移植为主的治疗方案。
1）HA方案 高三尖杉酯碱（HHT）3mg/（m2·d），1～7d，静脉滴注2～3h；阿糖胞苷（Ara－C），200mg/（m2·d），1～7d，分2次，每12h一次，皮下注射。
2）DA方案 柔红霉素（DNR）40mg/（m2·d），1～3d，静脉滴注30min；Ara－C 200mg/（m2·d），1～7d，分2次，每12h一次，皮下注射。
3）造血干细胞移植 若化疗能取得缓解，无骨髓纤维化，且有HLA配型相合的供髓源（最好是同胞兄弟姐妹）则可选择做造血干细胞移植（骨髓移植、外周血干细胞移植或脐血移植）。
2．预防 骨髓增生异常综合征虽然有些病例发病原因不清，但很多病例是由于生物、化学或物理等因素引起的细胞克隆性增生。因此，应采取预防措施，医务人员应认识到滥用药物的危害性，使用化疗药要慎重；放射治疗也应严格把握适应证；在有关工农业生产中接触化学品等有害物质（如苯、聚氯乙烯）时，应做好劳动保护，防止有害物质污染周围环境，以减少MDS的发病。
（1）生活调理 非特异性的预防有增强体质的作用，饮食起居的合理安排、适当的运动如太极拳之类锻炼、散步，可以自我调节身体的失衡。MDS与情绪密切相关，情绪乐观、精神愉快对防病极有意义。
（2）饮食调理 饮食得宜，可以养生、延年益寿，且可防病。在疾病治疗过程中或治疗后，通过饮食调理可避免疾病的进一步发展或复发，而有利于身体康复。
（3）精神调理 肝气郁结与MDS的发病关系密切，有资料提出MDS发病前有长达半年以上的较严重的精神刺激。因此提倡虚怀若谷，胸襟开阔，提高修养，在疾病调治过程中亦非常关键。
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