应激反应的基本表现

第二节　应激反应的基本表现

一、神经内分泌反应

应激是一种原始的反应，哺乳动物各器官系统功能分化精细，通过神经－内分泌系统的协调作用对各种刺激能作出整体反应，即使是原核或单细胞生物（如细菌、病毒等）遭遇各种明显的环境变化时，也能产生一系列的适应性改变，因此，神经－内分泌反应是应激的基本反应。当机体受到强烈刺激时，神经－内分泌系统的主要变化为蓝斑－交感－肾上腺髓质系统及下丘脑－垂体－肾上腺皮质系统的强烈兴奋，并伴有其他多种内分泌激素的改变。

（一）蓝斑－交感－肾上腺髓质系统

1．基本结构

蓝斑是中枢神经系统对应激最敏感的部位，位于脑桥的蓝斑，其中去甲肾上腺素能神经元具有广泛的上、下行纤维联系。上行纤维主要投射到杏仁复合体、海马、边缘皮质和新皮质，是应激时情绪变化、学习记忆及行为改变的结构基础。下行纤维主要分布于脊髓的侧角，调节交感神经的张力及肾上腺髓质儿茶酚胺的分泌。蓝斑－交感－肾上腺髓质系统是应激时发生快速反应的系统（见图7－1）。

图7－1　应激时的神经内分泌反应

2．主要效应

（1）中枢效应主要是引起兴奋、警觉、紧张、焦虑等情绪反应。

（2）外周效应主要是表现为血浆中肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等儿茶酚胺的浓度迅速升高。

近年来研究表明，交感－肾上腺髓质对不同应激原的反应具有明显的差异。去甲肾上腺素在血容量的适当分配和血压的稳态调节中发挥关键作用，而肾上腺素则对机体整体或代谢性的障碍发生反应。这表明当机体面对不同应激原时，神经内分泌系统中各组成部分分别发挥协调作用，以适应不同的变化。

3．代偿意义

（1）对心血管系统的影响：主要是兴奋心血管中枢，使交感神经兴奋、儿茶酚胺释放，进而可使心率加快，心肌收缩性增强，心输出量增加。由于α受体在脑、心血管分布较少，而其他系统血管α受体较密集，儿茶酚胺作用于α受体一方面使血压升高，另一方面能保证机体重要器官脑、心血液供应。在剧烈运动时，骨骼肌的血液灌注明显增加。

（2）对呼吸系统影响：儿茶酚胺可引起支气管扩张，这有利于肺泡通气，满足应激时机体需氧量的增加。

（3）对代谢的影响：儿茶酚胺可以分别兴奋α受体、β受体使胰岛素分泌减少，胰高血糖素分泌增加，使糖原分解增加，血糖升高，并促进脂肪动员，使血浆游离脂肪酸增加，从而满足应激时机体增高的能量需求。

（4）对激素的影响：儿茶酚胺还可促进ACTH、生长激素、肾素、促红细胞生成素和甲状腺素等的分泌。

4．不利影响

（1）因α受体在腹腔内脏器官分布密集，儿茶酚胺分泌增多，可使腹腔内脏器官血管持续收缩致其缺血，导致胃黏膜的糜烂、溃疡、出血。

（2）外周血管强烈、持续收缩可致血压升高。

（3）儿茶酚胺可使血小板数目增多，黏性增强，进而促进血栓形成。

（4）心率增快、心肌耗氧量增加可致心肌缺血。

5．与下丘脑－垂体－肾上腺皮质系统的联系

脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元与下丘脑室旁核分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的神经元之间有直接联系，前者释放去甲肾上腺素后，刺激室旁核神经元上的α－肾上腺素能受体而使CRH释放增多，从而启动下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的活化。

（二）下丘脑－垂体－肾上腺皮质系统（HPA）

1．基本结构

下丘脑－垂体－肾上腺皮质系统由下丘脑室旁核（PVN）、腺垂体、肾上腺皮质组成。下丘脑的室旁核是该神经内分泌轴的中枢部位，上行纤维与边缘系统的杏仁复合体、海马结构及边缘皮质有广泛的往返联系，下行纤维则通过促肾上腺皮质释放激素（CRH）控制腺垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，从而调控肾上腺糖皮质激素（GC）的合成和分泌。同时，室旁核CRH的释放也受蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的影响。

2．主要效应

（1）中枢效应。应激时由于CRH分泌增多，HPA轴兴奋可产生明显的中枢效应，如可出现抑郁、焦虑及厌食等情绪及行为改变，学习与记忆能力下降。CRH还可以促进蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的活性，使HPA轴与蓝斑－交感－肾上腺髓质系统互相发挥作用。

（2）外周效应。应激时HPA轴的外周效应主要由肾上腺糖皮质激素（GC）引起。GC的正常值为25～37mg／d。应激时如外科手术后GC的分泌量可增加3～5倍。若应激原已解除（如手术后无并发症），血浆GC于24h内可恢复正常。如应激持续存在，则GC浓度可持续升高。如大面积烧伤的患者血浆中GC浓度在2～3个月内可持续升高，临床上可以通过测量血浆中GC的浓度来判断应激的强度或术后是否存在并发症。

3．肾上腺皮质激素（GC）增多的代偿意义

实验证明，摘除动物的双侧肾上腺，此动物只能在没有应激的情况下生存，很轻的刺激就可以导致此动物死亡，但如果只去除肾上腺髓质保留皮质，则动物在应激的状态下仍可生存。给摘除肾上腺的动物注射GC可使动物恢复抗损伤的能力，应激时GC的代偿意义表现在以下几个方面。

（1）促进蛋白质分解、糖异生，肝糖原增多，提高血糖水平，保证重要器官的葡萄糖供应。

（2）具有强大的抗炎作用，GC可抑制多种促炎介质的产生，并诱导多种抗炎介质的产生。

（3）维持循环系统对儿茶酚胺的反应性。

（4）保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员作用。

（5）稳定细胞膜及溶酶体膜的作用。

4．不利影响

应激时持续兴奋的HPA使GC持续升高，对机体产生很多不利影响。

（1）使患者免疫力下降，容易并发感染。

（2）可抑制促性腺激素释放激素（GnRH）及黄体生成素（LH）的分泌，导致性功能减退，月经不调甚至停经，哺乳期乳汁分泌减少。

（3）可抑制促甲状腺激素释放激素（TRH）和促甲状腺激素（TSH）的分泌，导致甲状腺功能低下。

（4）持续作用可使生长激素（STH）分泌减少，导致生长发育迟缓，伤口愈合不良。

（5）CRH的持续升高可以引起抑郁症、异食癖及自杀倾向等行为改变。

（三）其他激素

应激时还会导致多方面的神经内分泌变化。应激时浓度升高的激素有β^－内啡肽、抗利尿激素（ADH）、醛固酮、胰高血糖素、催乳素等；浓度降低的激素有胰岛素、TRH、TSH、T₃、T₄、GnRH、LH及FSH等。

二、全身适应综合征

剧烈运动、毒物、寒冷、高温及严重创伤等多种有害因素导致机体一系列的神经内分泌变化，这些变化具有一定的代偿适应意义，可以导致机体多方面的紊乱与损害，称为全身适应综合征（general adaptation syndrome，GAS）。GAS可分为三个时期。

1．警觉期

应激原作用于机体后警觉期立即出现，此期为机体防御机制的快速动员期。其神经－内分泌改变以交感－肾上腺髓质系统兴奋为主，并伴有GC的分泌增多。这些变化使机体处于“应战状态”，有利于机体进行格斗或逃避，但持续时间较短。如应激原持续存在，且机体靠自身的防御代偿能力度过此期，则进入抵抗期。

2．抵抗期

此期，以交感－肾上腺髓质系统兴奋为主的反应逐步消退，而肾上腺皮质开始肥大，GC进一步分泌增多。GC在增强机体的抗损伤方面发挥重要作用，因此机体对有害刺激的耐受力增强，但免疫功能开始受到抑制，如胸腺萎缩、淋巴细胞数目减少及功能减退等。

3．衰竭期

机体在经历持续强烈的应激原作用后，其能量贮备及防御机制被耗竭，虽然GC水平仍升高，但糖皮质激素受体（GR）的数目和亲和力下降，机体内环境严重失调，相继出现一个或多个器官的功能衰竭，甚至到最后死亡。

GAS是对应激反应的经典描述，其主要理论基础是应激时的神经内分泌反应，特别是蓝斑－交感－肾上腺髓质系统及下丘脑－垂体－肾上腺皮质系统的作用，但GAS只重点描述了应激时的全身反应，没能观察应激时器官、细胞、基因水平变化的特征，因此，GAS对于应激的描述还不够全面。近年来，在急性期反应及热休克蛋白领域的研究有了新的进展。

三、急性期反应

严重的创伤、感染、烧伤、手术等应激原可诱发机体快速反应，如发热，血糖升高，分解代谢增强，负氮平衡及血浆中的某些蛋白质浓度迅速变化，这种反应称为急性期反应（acute phase response，APR），这些蛋白质被称为急性期蛋白（acute phase protein，APP）。

急性期反应蛋白种类繁多，其生物学功能十分广泛，概括如下。

1．抑制蛋白酶活化

在应激反应时，体内蛋白水解酶增多，导致组织损伤。APP中的多种蛋白酶抑制剂可以抑制这些蛋白酶活性，减轻组织细胞损伤。

2．清除异物和坏死组织

某些急性期蛋白可促进损伤细胞修复，促进巨噬细胞及成纤维细胞的趋化特性及吞噬功能，某些可结合、运输游离的铜和血色素等，调节其代谢过程和生理功能，避免机体受到损伤。

3．抗感染和抗损伤

某些急性期蛋白可抑制氧自由基产生，增加机体抗感染能力，增强机体抗出血能力。

四、细胞的应激反应

当各种理化因素及生物因素作用于细胞时，任何细胞都将出现一系列的适应代偿反应，这种代偿反应称为细胞的应激反应。某些细胞的应激反应具有相对的特异性。比如，当细胞受到氧自由基威胁时，细胞抗氧化酶可能增多。当低氧刺激细胞时，细胞中的低氧诱导因子－1及所调控的靶基因可能增加。细胞的应激也可以出现某些类似的非特异反应。生物机体在热应激（或其他应激）时所表现的以基因表达变化为特征的防御适应反应称为热休克反应（heat shock response，HSR）。在热应激（或其他应激）时，细胞新合成或合成增多的一组在细胞内发挥功能作用的非分泌型蛋白质，称热休克蛋白（heat shock protein，HSP），又称应激蛋白。HSP的主要生物学作用是帮助蛋白质折叠、移位、复性及降解。在应激状态下，各种应激原导致蛋白质发生变化，使之成为未折叠或折叠错误的多肽链，其疏水区域重新暴露在外，因而可以互相结合形成蛋白质聚集物，对细胞造成损伤，而应激产生的HSP充分发挥分子伴侣功能，防止这些蛋白质变质、聚集，并促进已经聚集的蛋白质的解聚及变性蛋白质的复性。热休克蛋白的分类和功能见表7－1。

表7－1　热休克蛋白的分类与功能

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