从植物界的大熊猫到希望之树

从植物界的大熊猫到希望之树
——1995年的中国抗癌紫素奇迹

一、植物中的大熊猫——神奇的红豆杉

红豆杉又名紫杉，得名因为长着与红豆一样的果实。红豆杉成材需要50－250年以上，其胸径可达1米，是植物中有药用价值的濒危珍稀树种，在地球上已有250万年的历史。

说它神奇，主要是指它具有神奇的功用。红豆杉的全身都是宝，红豆杉嫩枝、叶制作的紫杉茶，具有抗癌、利尿通经、降血糖等多种保健功效。用红豆杉制作的盆景置于室内，有观赏价值和美化环境的作用，它释放出来的气体可杀菌、净化空气、防癌，预防感冒及老年心血管疾病。所以红豆杉又被人们之为“黄金树”。

更神奇的是红豆杉根、茎、叶、皮及果籽均含有紫杉醇。紫杉醇在野生红豆杉的树皮和枝叶中含量约0．004%～0．01%。每提炼1kg紫杉醇都对野生红豆杉造成大面积死亡（大约要剥下50年以上红豆杉树5000－8000株的树皮）。为此，美国、加拿大等国已经在20世纪90年代初立法进行保护，以免红豆杉树因紫杉醇而被掠夺式采伐。1995年我国颁布了《野生植物保护条例》，将野生红豆杉列为国家一级保护植物，红豆杉树相当于“植物界的大熊猫”。

二、神奇的紫杉醇

那么，珍贵稀少的紫杉醇又有什么神奇之处呢？

科学的说法是：紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，也是目前所了解的唯一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明，紫杉醇只结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过Ⅱ－Ⅲ期临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。

说得直白一些就是：紫杉醇可以抗癌。

老百姓认的就是这一点，不法商家钻的也是这个空子。

1992年12月，美国食品与药物管理局（FDA）正式批准紫杉醇用于临床生产。目前已相继在美、英、法、日、意、加、德、瑞典、中国等40多个国家获准作为抗癌新药上市，是国际公认的有效抗癌药物。在国际市场上，当年优质紫杉醇每公斤的售价达18万美元，所以，世界上很多国家视红豆杉为国宝。

红豆杉于是被称为征服癌症的“希望之树”。

三、紫杉醇发现的历史

1958年，美国国家癌症研究所开始了在全球植物中寻找抗癌物质的计划。

1963年，美国两位化学家首次从一种生长在美国西部大森林中称为太平洋杉的树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验红豆杉中，科学家发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成分。之后，他们又从太平洋红豆杉中分离出了这种化合物并发现它具有广泛的抗恶性肿瘤作用。1970年这两位科学家通过X射线衍射分析并测定了其结构，并在1971年发表了这一研究成果。

结果一披露，医学界轰动了。事实上，紫杉醇是1项从114045种植物中寻找抗癌活性成分的计划里唯一研制成功的药物。

尽管紫杉醇对在组织培养中的恶性肿瘤和几种恶性肿瘤细胞系实验中显示了极强的细胞毒性，但在被发现之后的十多年并未引起人们足够的广泛的重视。这主要有两个原因：首先，它的资源极为有限；其次，它的水溶性较差。水溶性对抗癌药物非常重要，但是紫杉醇在水中几乎不能溶解。

约翰霍普金斯大学医学院报道了紫杉醇对晚期卵巢癌的惊人疗效，并被1989年的国内医药学年鉴收录。同年，施贵宝公司被美国国家癌症研究所指定为合作伙伴，共同对紫杉醇进行开发，使其产业化。1992年12月，紫杉醇通过了美国国家食品与药品管理中心的批准，成为晚期卵巢癌的治疗药物。随后又批准用于治疗乳腺癌。

今天，紫杉醇已经被成功地广泛应用于对包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌在内的多种恶性肿瘤的治疗。而且紫杉醇对其他肿瘤的疗效正在被进一步研究，测试证明它对其他的多种肿瘤也有潜在的疗效。

美国国家肿瘤研究所有专家预言：“紫杉醇是人类发现的最有效的抗癌药物之一，是今后相当长时期内使用的主要抗癌药物”，“是晚期癌症的最后一道防线”。

紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物，是20世纪90年代国际上抗癌药三大成就之一。100公斤紫杉醇大约能治疗5万多个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉醇的最低价格是26．5万美元。

四、中国1995——紫素问世

紫杉醇研究中也有中国科学家的身影。

中国医学科学院药物研究所是国内最早开始紫杉醇研究的单位，并成功地建立了较理想的紫杉醇的提取、分离及纯化的工艺生产方法，其纯度达到99%以上，并研制出紫杉醇注射液“紫素”。

1995年2月，经卫生部批准，“紫素”就已进入临床试验研究。临床试验表明，适当剂量的紫杉醇单独使用，或与其他药剂联合使用，对卵巢癌、睾丸胚胎癌、乳腺癌、食管癌、肺癌等多种晚期癌症的治疗都有效果。

于是，1995年9月26日紫素获得卫生部颁发的新药证书，同年在该研究所所属北京协和药厂投产。“紫素”的质量在国内处于领先地位，完全可以与美国进口的产品“泰素”媲美，曾被评为1995年中国医药科技十大新闻之一，并获卫生部科技进步一等奖和国家科技进步三等奖。

经过不断的探索，科学家发现紫杉醇药物的临床适用范围不断扩大。除对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌有较好的疗效，对头颈癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤有效。对其他恶性肿瘤的临床前资料和以“泰素”（Taxanes）为基础的联合化疗也令人鼓舞。

1995年12月12日，有记者到医科院药物所采访这个项目的负责人方起程教授。方起程说，过去，从美国进口的紫杉醇注射液“泰素”每瓶价格高达2980元，治疗一个病人至少要花十几万元，昂贵的价格限制了应用的范围。国产“紫素”上市后，定价每瓶1600元，进口注射液也被迫降到1900余元。现在国产“紫素”价格已经降到了850元，目前面临的重要问题是植物原料的可持续供应。他呼吁有远见、有实力的企业家投资建设紫杉醇原料基地，生产更多的天然抗肿瘤药物，进一步降低药品价格，让这种“植物黄金”造福于更多的肿瘤病人。

五、紫杉醇的未来

为了从根本上解决生产紫杉醇的原料来源，保护我国野生红豆杉资源，2002年中央发文严禁砍伐野生红豆杉，鼓励人工种植。受诱于紫杉醇市场的高额利润前景，近年国内纷纷开辟红豆杉人工栽培基地，各种红豆杉种植投资项目亦纷纷上马。

自1996年起，中国医学科学院药物研究所与林业部以及加拿大植物源公司合作，从加拿大引进了两万棵曼地亚红豆杉树苗，落户于四川的国营林场。其特点是紫杉醇含量高，但生长速度慢。福建明溪种的则是南方红豆杉，虽然种植规模较大，但其紫杉醇含量很低，提取成本也相应增加，后市不容乐观。

野生红豆杉资源奇缺，首先是生长缓慢，人工驯化难，其次是紫杉醇含量低，提炼成本增大，加之掠夺性收取树皮，在法律上和环境保护上都严格禁止，寻求一种解决资源问题的工作已经十分迫切。

那么能否找到价格便宜量又足的红豆杉替代品呢？

全球科学家们开展了紫杉醇的全合成、半合成、真菌发酵等研究。其中，利用微生物发酵法生产紫杉醇，成为一个解决途径。

最早是美国学者发现，在短叶红豆杉的枝条上能够分离出一种内生真菌，能够产生紫杉醇，并将其定名为“安德里亚霉”。此后，各国学者纷纷开始分离相关的内生真菌，因为内生真菌可以培养，因此，就不必再去源源不断地去“残杀”红豆杉了。之后，科学家发现，很多内生真菌都可以提取出紫杉醇，只不过提取出的紫杉醇含量不一样。

中国亦有南开大学生命科学学院真菌实验室用麸皮等廉价的农作物产品，通过真菌发酵，提取出了紫杉醇，这在全世界还是首次。它的纯度超过了90%！价格也仅为原来的1／7。不过，目前的提取含量还有限，还不能够达到工业化生产的要求。