感染或脓毒性休克

【名词术语】 在文献中，内毒素血症、脓毒血症、内毒素休克、脓毒性休克或感染性休克等术语经常伍用，因此有必要将其区分并给予准确的命名。

1.内毒素血症（endotoxemia） 由革兰阴性菌产生的内毒素入血所致的以发热（≥38.5℃）为主要特征的综合征，血中可查见内毒素但并不一定查见细菌本身。

2.脓毒血症（septicemia）或脓毒症（sepsis） 由细菌、真菌或原虫及其产物在体内感染造成的综合征，血液中可查见病原体及其产物。

3.内毒素体克（endotoxic shock）或革兰阴性菌休克（gram-negative shock） 由革兰阴性菌产生的内毒素引起的一种以发热、低血压及多器官功能衰竭为主要特征的休克综合征。

4.脓毒性休克（septic shock） 由细菌、真菌或原虫感染以及上述病原体的产物所致的一种感染性休克。

【致病因素】

1.细菌因素 细菌是引起毒性休克的主要原因。创伤、大手术、大面积烧伤、应用免疫抑制性药物、抗肿瘤化疗药物，以及接受射线照射等可诱导细菌进入血液循环，释放内毒素，诱发内毒素休克的发生。

早期的观念普遍认为革兰阴性菌为脓毒性休克的主要原因。而由革兰阳性菌引起者较少见。但目前的研究认为，两者均可引起脓毒性休克，并且在血流动力学的改变与预后方面亦无真正意义上的差别。应用脓毒性休克的动物模型证实，具有内毒素血症的动物与无内毒素血症表现出一致的心血管反应，而血培养是否阴性对脓毒性休克的发展过程或预后影响不大。

常见的诱发内毒素休克（脓毒性休克）的细菌主要为大肠杆菌、变形杆菌、肠球菌、绿脓杆菌、葡萄球菌、链球菌等。

2.肠道细菌或内毒素移位 移位的细菌内毒素是感染/脓毒性休克的主要诱发原因，大量研究表明，肠道细菌/内毒素的移位与肠黏膜机械性屏障的损害、肠道正常菌群的失调及全身与局部免疫功能下降有关。

（1）肠黏膜屏障的破坏：肠黏膜是一个复杂的组织结构，由多种生理功能不同的细胞和细胞产物所共同构成，肠黏膜上皮细胞则是这道屏障的主要结构基础。肠上皮细胞之间一种特殊的膜性结构-紧密连接是维持肠黏膜通透性的重要组成成分，生理情况下，只允许2μm大小的离子或小分子物质通过，以沟通机体内外环境，便于新陈代谢。同时肠黏膜屏障的完整与否与各种非免疫性和免疫性的屏障成分密切相关。任何原因使肠黏膜的屏障成分发生改变，或直接损伤肠黏膜，都会造成肠黏膜的屏障衰竭，使肠黏膜对肠内容物的通透性升高，细菌和内毒素得以侵入体内，发生肠源性感染。因此，肠黏膜屏障功能的健全与否对维持机体内环境的相对稳定十分重要。

（2）肠道正常菌群失调：在人和动物的肠道内尽管寄居着500多种微生物，但正常情况下极少发生细菌移位，这与细菌保持生态平衡有关。正常定植在肠道中的细菌与局部机械防御协同作用，限制潜在致病菌的过度生长繁殖和与肠上皮附着。肠道中稳定的常驻菌群能够阻止非常驻细菌在肠道中定植（colonization）和优势繁殖（overgrowth），这被称之为正常菌群的抗定植作用。专性厌氧菌是肠道内细菌数量最多的一类微生物。它们紧邻肠上皮细胞，形成一道厌氧菌屏障，它们既能抑制肠道其他细菌的过度生长，又能通过分泌短链脂肪酸，阻止其黏附于肠上皮细胞，因此在抗定植作用中起重要作用。抗生素可以造成肠道菌群失调，降低肠道常驻菌群的抗定植功能，促进条件致病菌在肠道中定植，这是造成肠源性感染发生的重要原因之一。

（3）局部与全身免疫功能下降：肠道壁内含有丰富的淋巴组织（gut associated lymphoid tissue），如Peyeris Patches，淋巴滤泡，上皮内淋巴细胞，肠系膜淋巴结，尤其在固有层内广泛分布着T细胞、B细胞、浆细胞、巨噬细胞等。浆细胞分泌的Ig A经上皮细胞进入肠腔，成为分泌型Ig A。有人认为，后者构成了防止肠道细菌与黏膜上皮接触的第1道防御屏障。

创伤、失血或机体其他疾病，机体免疫功能明显受抑，包括中性粒细胞趋化能力减弱，吞噬杀菌功能降低，呼吸爆发功能下降；B淋巴细胞合成抗体水平和T淋巴细胞刺激转化受抑制；单核/巨噬细胞的抗原提呈功能减弱，分泌功能增强，并出现抑制型巨噬细胞。研究表明，机体严重创伤、失血或应激后局部和全身免疫功能下降是并发肠源性感染的重要原因。

【临床表现】 脓毒性休克的发展过程可分为两个阶段，第1阶段为脓毒血症（sepsis）阶段，第2阶段为脓毒性休克阶段。有以下临床表现。

（1）发热（体温＞38℃），偶见低体温（体温＜36℃）。

（2）心动过速（＞90次/min）。

（3）呼吸性碱中毒（PaCO2＞4.67k Pa，35 mm Hg），呼吸急促（＞20次/min）。

（4）体循环血管阻力下降，心排血量增加。

（5）白细胞增多（＞12×109/L），有时可见白细胞低下（＜4×109/L）。

（6）血小板低下或弥散性血管内凝血。

（7）氧耗增加，细胞代谢增强。

（8）胰岛素利用增加。

（9）炎症指标：沉降系数增加，C-反应蛋白增高，纤维蛋白原水平增高。

（10）细胞因子水平增高：THF-α、IL-1、IL-6、IL-8等。

【临床特征】

1.血流动力学改变 高动力状态是脓毒性休克的典型特征，且多见于因含荚膜的革兰阴性菌感染患者，并通常伴有心动过速、心排血量增加以及全身血管阻力下降。而以低心排血量为特征的低动力状态通常与低血容量性休克及心力衰竭有关。低动力状态亦可见于休克早期（如输液前），或出现了致死性严重心力衰竭的患者。顽固性低血压为早期死亡的主要原因，而后期则为多器官功能衰竭。

2.心肌抑制 在受到细胞因子（包括THF、HO）作用下，心肌的收缩力可发生改变。事实上心肌抑制并不一定发生在休克的末期，在早期，甚至在心排血量正常或偏高的情况下也可发生。在这种情况下，高心排血量是心动过速的结果。由于心室扩张，可导致心室喷射功能的下降。脓毒休克患者左、右心室的喷射能力均受到抑制。

3.器官灌注改变 休克相关的组织灌注障碍以器官功能的改变为其表现。大多数严重的患者皮肤血液灌注不足，出现皮肤苍白。但对于高动力状态的患者，皮肤灌注可能仍保持在正常范围内。尿量减少是常见的一种早期表现，肾灌注减少以尿钠的减少和尿渗透压升高为特征。脓毒性休克时亦可出现精神障碍，并以反应迟钝、不能辨别方向及烦躁为多见。约有70%的患者可出现精神障碍。

4.细胞能量代谢障碍 脓毒性休克时，由于微循环动脉血的灌流量减少，引起组织严重缺氧，丙酮酸和游离脂肪不能进入三羧酸循环进行有氧的氧化，这就使ATP的生成减少。丙酮酸不能像正常有氧氧化那样转化为活化的乙酰辅酶A进入三羧酸循环，氧化成CO2和H2O，只能转变为乳酸。乳酸增多可引起细胞内酸中毒，细胞内的物质代谢将受到严重干扰。细胞生物膜的结构和功能受到破坏，以致细胞发生变性坏死。由于膜上推动钠泵的能量减少，而使细胞内K＋减少，Ha＋和H2O增多，ATP减少和酸中毒还可使溶酶体膜破裂，释放出溶酶导致细胞自溶和坏死。溶酶又可使蛋白分解，产生许多有活性的多肽类物质，从而进一步加重休克的发展。

线粒体是机体的主要供能站，休克时机体的能量代谢障碍主要是因为线粒体的结构和功能受损所致。有关休克或组织低灌流导致线粒体损伤的因素十分复杂，现有的研究资料表明休克或低灌流情况下，引起线粒体损伤的因素可能与缺氧、细胞内酸中毒、线粒体内膜结构损伤、内源性抑制物质和Ca2＋的损伤作用等有关。

5.氧利用障碍 机体在正常基础状态下，氧供（DO2）能满足氧耗（VO2）。当DO2在一定范围内降低时，组织通过提高氧摄取率（ERO2，指全身组织氧的利用率，即VO2/DO2的比率），使VO2不依赖于DO2而保持不变，此现象称为非氧供依赖；当DO2低于某一些临界值（CDO2）时，增高的氧摄取功能不再能满足组织需求，出现无氧酵解和产生乳酸，VO2则随DO2的下降而呈线性降低，这种线性依赖性关系称为生理性氧供依赖，其线性斜率即为ERO2。研究表明正常人的CDO2为330 ml/（min·m2），此时对应的ERO2为0.33。Power等首先发现急性呼吸窘迫综合征时，DO2处于生理CDO2水平或以上时，VO2对DO2仍呈线性依赖关系。以后又在临床和动物实验中证实其他危重病时也存在这种关系，上述情况可称之为病理性氧供依赖。

6.器官功能不全/衰竭 如果休克持续较长时间，便可出现器官功能不全，最终出现多器官功能衰竭（multi-organ failure，MOF），后者引发极高的病死率（80%～90%）。

（1）肺：肺功能不全可引起ARDS，并以双侧肺的浸润（胸片）和低氧血症为特征，患者常常需要给予持续性加压呼吸。ARDS时亦经常可见肺顺应性下降。

（2）凝血：严重脓毒血症及休克时出现凝血障碍为常见的指征，可见血小板下降及弥散性血管内凝血，表现为前凝血时间延长，而部分促凝血酶原激酶时间缩短。

（3）肝脏：肝功能不全通常出现于内毒素休克的头几天并表示不良预后。它的特征主要表现为血清胆红素和其他肝脏酶的升高。在内毒素刺激的肝脏库普弗细胞和肝细胞的培养中已证实库普弗细胞释放的HO发生对肝细胞的抑制，提示HO在脓毒血症和内毒素休克中参与了对肝脏的损伤作用。

（4）心血管系统：如上所述，高心脏指数及系统血管阻力下降为脓毒血症和内毒素休克的指标，但其并不能作为心血管功能不全的指征。由于不同的医疗单位或不同的医师采用不同的治疗方法，因此不宜以器官功能不全程度作为治疗的基础。但无论如何，是否需要应用缩血管剂可能为判定该器官功能不全最好的指标。

（5）中枢神经系统：严重脓毒血症或内毒素休克引起患者意识障碍而无器质性病变，可采用Glasgow昏迷评分法判定之。

（6）肾脏：肾功能衰竭可经常发生于严重脓毒血症或休克的中、晚期，有时可见无尿症，血透对这样的患者可能有一定的帮助。

【发生机制】

1.细胞因子连锁反应 现有观点认为脓毒症、脓毒休克/内毒素休克实际上是一种介质病，是由一系列细胞因子组成的连锁反应所致。这些细胞因子相互间存在着复杂的网络关系，它们在产生和释放过程中既可以相互激发、协同作用，又可以相互抑制和制约，因而引起一系列连锁反应。在严重创伤、感染、脓毒性休克状态下，机体正常调控机制失灵，细胞因子的连锁反应紊乱，造成有害因子大量释放；同时巨噬细胞抗原提呈功能受损，机体不能有效地对入侵微生物发生免疫反应，巨噬细胞功能紊乱。如此形成恶性循环，使炎症反应不断加剧，组织、器官损害不断发展，最终导致多器官功能不全或衰竭。

在细胞因子连锁反应中包括始动因子、全身炎症介质和增效因子等。细菌内毒素/脂多糖（LPS）是这个连锁反应中最重要的诱发因素。当LPS与血循环中的脂多糖结合蛋白（LBP）结合，而形成LPSLBP复合物时，即可与巨噬细胞表面的CD14分子结合，启动细胞内信号系统而促使单核巨噬细胞表达、合成和释放大量的THF。一旦THF被分泌出来，炎症连锁反应即被启动，促进其他细胞因子包括IL、PAF、花生四烯酸代谢产物的继发释放。同时引起中性粒细胞和内皮细胞的活化，引起急性时相蛋白生成，并启动凝血途径。

细胞因子之间彼此诱生，相互协同或拮抗，形成细胞因子网络。THF促进PGE2和IL-1释放，PGE2抑制THF释放；低浓度PAF（6～10mol/L或10～11mol/L）可刺激中性粒细胞释放大量的THF、IL-1、白三烯和氧自由基，THF、IL-1、白三烯和氧自由基又可刺激吞噬细胞和血管内皮细胞产生和释放PAF；IL-6、PAF和IFH-α可以增强THF的有害作用，而TGF-β则可以减轻THF的有害作用。THF与IL-1不仅可以相互诱生，而且可产生明显的协同作用，IL-1本身在很高剂量时毒性并不大，但当与正常的非毒性剂量的THF同时给予时，两者的协同作用则是致死性的。

2.氧自由基作用 氧自由基主要包括超氧阴离子（O-2）、过氧化氢（H2O2）、单线态氧（1O2）和羟自由基（OH·）。其外层电子轨道上均有一个不配对的电子，因此化学性质很活泼。正常情况下，生物体内它们的浓度均很低（10-4～10-9mo1/L），存在时间短，平均寿命仅10-3s。休克氧自由基明显增多，可造成严重的组织损伤。

（1）对膜性成分的损伤作用：动物体内的生物膜含大量不饱和脂肪酸，其中2-甲烯碳和其上的丙烯氢之间的碳氢键的键能最小，很容易被自由基抽提，发生均裂，形成不饱和脂肪酸自由基（脂自由基R·）触发连锁反应形成脂过氧自由基（ROO·）和脂氢质过氧化物（ROOH·）。ROOH·不稳定，自发或在铁离子等催化下成为ROO·，并引发脂质过氧化反应的连锁反应，导致细胞膜性成分通透性增高，膜上泵蛋白或载体蛋白功能下降，细胞膜离子转运障碍，最后导致细胞肿胀，变性甚至坏死。

（2）损害核酸：OH·可与核酸分子中嘧啶或嘌呤H上的H生成水和另一新的自由基。另外OH·等脂质过氧化产生的R·，容易进入核内或核糖体，与胸腺嘧啶或胞嘧啶的双键起作用，形成另一类型的核酸自由基。如果这些自由基不能及时清除或灭活，可导致遗传信息的改变，DHA突变。如有RHA变异，则可造成蛋白质或酶合成异常，影响酶的正常代谢。

（3）破坏蛋白质：活性氧自由基可破坏体内结构蛋白和功能蛋白。非脂质自由基如OH·以及脂质自由基如ROO·都能与蛋白质上的H起作用，形成多聚蛋白质自由基，这种交联的多聚蛋白质大分子，溶解度降低，破坏了原来的结构，使蛋白质变性，因而影响或丧失原来的功能，导致膜通透性改变。其中以细胞器的膜最敏感，尤其是线粒体，可使线粒体变形，能量代谢受损；微粒体膜受损，可使多聚核蛋白解聚、脱落，抑制蛋白质合成。溶酶体膜受损可释放出其中各种水解酶，破坏细胞内成分，以致细胞自溶，组织坏死。

（4）破坏糖类：OH·可与核酸分子上的戊糖作用，形成核糖自由基，导致DHA突变。此外，OH·还可使结缔组织中的透明质酸降解，失去黏性，破坏细胞间的填充黏合度，使微血管通透性升高，使细菌易入侵，感染易扩散。

3.微血管结构损害及通透性的改变 毛细血管是微循环中的主要血管。其血管壁由单层内皮细胞组成，厚约1μm，真毛细血管与组织细胞十分靠近，最远距离不超过20～50μm，因此有利于物质的交换。电镜研究的结果发现：毛细血管壁相邻两个内皮细胞是紧密连接，但有一狭窄细缝（3～20μm）。休克时，在组胺、5-羟色胺、缓激肽、H＋及其他体液介质的作用下，毛细血管内皮细胞受损，内皮细胞间隙变大，从而使毛细血管通透性增高。目前观点认为微血管通透性升高，在毛细血管、微静脉处特别明显，严重时可发生渗漏现象（渗漏综合征）。

在休克前期或早期，由于微动脉强烈收缩，微循环中血流主要走直捷通路，毛细血管内血流量很少，流速明显减慢甚至停滞，毛细血管中流体静压下降，组织间液进入毛细血管内，起着自身输液的作用。随着休克的发展，由于微静脉强烈收缩，致血流停滞，微循环淤血、缺氧及酸性代谢产物的蓄积，使微动脉等微血管对儿茶酚胺反应性降低。毛细血管扩张，通透性升高，大量血液进入毛细管网内，致使毛血管流体静压升高，“自身输液”停止，而出现“自身失液”作用。严重时可出现微血管壁破损而发生渗漏现象，而使大量液体、蛋白漏出，从而使有效循环血量大大减少，血液浓缩，血液黏度增加。同时毛细血管内皮细胞损伤可使其黏附性升高，局部血小板与内皮细胞黏附并迅速导致血小板聚集，启动体内凝血过程，诱发弥散性血管内凝血，进一步减少组织灌流，加重器官损害。

4.微血管血流流态紊乱 休克时微血管流态变化包括三个方面：

（1）血细胞与微血管间、血细胞间黏聚力增加，表现为红细胞聚集、白细胞贴壁以及血小板聚集等。

①红细胞聚集：正常时红细胞均匀地混悬于血浆中。一般认为这是因为红细胞表面与血管内均带负电，因而红细胞间以及红细胞与毛细血管内皮细胞间互相排斥，维持混悬状态，休克时红细胞表面电荷减少，从而发生聚集。红细胞发生聚集可使微循环的阻力增加，加重组织细胞缺氧和内皮细胞损伤。此外，在休克时缺氧、酸中毒等因素作用下红细胞膜收缩蛋白代谢发生障碍，从而使红细胞膜变形能力下降。僵硬的红细胞也可堵塞微血管，最后导致重要脏器微循环灌流减少，导致器官功能障碍。

②白细胞贴壁：在正常情况下，白细胞比红细胞重而在血管轴心中流动。在休克情况下红细胞发生聚集而使其团块体积大于白细胞，因而白细胞不能在轴心中流动而靠近血管壁。白细胞贴壁使血管的截面积缩小，增加了血管的阻力而影响微循环血流。近年来的研究表明，休克等低灌流状态下白细胞黏着于血管壁的机制除休克时血压下降，血管壁切变力降低而使白细胞附壁增多外，白细胞与血管内皮细胞间黏附分子起着重要的作用。

③血小板聚集：微血管内皮损伤可黏附、聚集血小板而形成血小板壁栓，这些壁栓的脱落可在血流中形成许多白色的微小血栓，阻塞微循环，进一步降低组织的灌流。

（2）血池及微血流淤泥形成：休克时微血管痉挛、微血流紊乱，微血管可以发生扩张，此时微循环中常蓄积大量血液，从而形成血池，由于血池中可蓄积一定数量的循环血，从而使有效循环血量减少，并促使微血流淤泥形成。在此情况下，凝集或严重聚集的红细胞在缓慢的血流中可下沉于血管底部，与血小板和血浆分层流动。活体观察发现血管中的血流如河中的淤泥，大的团块在下，小的在中间，液体则在上层。此现象是一种严重的微循环障碍的表现，是弥散性血管内凝血的前奏。

（3）血管内凝血：休克晚期，微循环血流缓慢，缺血、缺氧、酸性代谢产物聚集，血管内皮受损，血小板黏着、聚集、释出血小板PF3、PF4等因子，从而启动内源性凝血系统，发生广泛的微小血栓形成，造成各器官的功能障碍，导致多脏器功能不全甚至衰竭。

【防治措施】

1.抗菌药物的应用 抗生素是治疗细菌感染的有效手段，但如应用不当，也会带来不少不良反应：如过敏反应、毒性反应、肠道正常菌群失调、抑制机体正常防御功能等。因此，用药必须合理。

合理用药的前提就是所选的药物必须能针对致病菌。由于临床致病菌日趋复杂，所以必须勤做细菌学检查与药敏试验。但在未获得细菌培养结果以前，可根据以下情况对菌种做出初步判断。

（1）结合创伤部位进行菌种分析：创伤感染的来源，即有外源，也有内源，但创伤感染的致病菌常与邻近部位的常驻菌一致。因此，临床医师熟悉不同部位的常驻菌很重要。皮肤、口鼻腔周围的创伤，多以革兰阳性球菌为主，如链球菌、葡萄球菌。肌肉广泛损伤者，除革兰阳性球菌外，还应注意厌氧菌感染。内源性感染一般为肠道菌群。主要有肠道厌氧菌、革兰阴性杆菌和粪链球菌。

（2）结合病情进行致病菌分析：如发病迅速，较快出现低温、低白细胞、低血压者以革兰阴性杆菌、厌氧菌感染多见。若病情相对较缓，以高热为主者，以革兰阳性球菌为常见；病情迁延，持续发热，对一般抗生素治疗反应差者，应考虑真菌感染，特别是念珠菌感染。

（3）针对病原菌选用抗生素，如肠道革兰阴性杆菌可选用庆大霉素、阿米卡星、多黏菌素B等。溶血性链球菌可首选青霉素，对耐青霉素葡萄球菌可选用头孢霉素、林可霉素等。对多耐药性金黄色葡萄球菌可选用万古霉素。在早期尚未确认菌种的情况下，近来有人建议将泰能（tienam）作为首选抗感染药物，因为泰能的杀菌谱较其他任何一种抗生素广泛，抗感染效果明显，它不但有很强的杀菌作用，而且还能减少内毒素的产生，因而是目前最受推崇的广谱抗生素之一。此外，应坚持尽早用药的原则，但感染一经控制，则应及时停止用药。

2.尽量避免和减少肠源性感染的发生 由于创伤后肠道黏膜屏障极易受损，使肠道成为最重要的内源性感染源，因此保护胃肠及其黏膜，是控制内毒素休克治疗的重要措施之一。

（1）争取尽可能早期经肠道摄食。早期肠道营养可促进肠黏膜屏障功能的恢复，减少肠源性感染的发生。

（2）在静脉或口服营养液中添加黏膜上皮细胞所特需的营养物质，如谷氨酰胺，有利于肠黏膜的修复。

（3）维持肠道菌群的微生态平衡，避免菌群紊乱和某些致病菌的优势生长，因此，要慎用口服或主要经肠道排泄的广谱或有抗厌氧菌活性的抗生素。

（4）尽早让患者半卧位或早期离床活动，以促进胃肠功能恢复。

（5）选择性消化道去污术（selective gut decontamination，SGD）。即采用口服非肠道吸收抗生素清洁肠道，防止细菌及其产物进入体内，预防肠源性感染发生。最近，Stoutenbeek和van Saene分析了SGD对危重患者的疗效，给患者口服多黏菌素，妥布霉素和两性霉素B（即PTA疗法），结果显示，治疗组患者病死率下降，肠道外细菌定植减少。Blair等随机选择331例危重患者，随机接受PTA治疗。126例接受PTA治疗的患者中，21例发生继发性感染，而131例对照组中，40例发生继发性感染。但是，Gastinne等未发现SGD在预防危重患者发生继发性感染，提高患者存活率方面有明显疗效。因此，SGD在预防危重患者发生内源性感染方面虽取得了一定疗效，但也存在着不同的看法。

3.拮抗内毒素

（1）内毒素单克隆抗体：目前主要有两种制剂：E5和HA-IA。它们是具有交叉保护作用的内毒素核心单克隆抗体，可特异地与脂质A结合。大量实验已证实，E5和HA-IA可与多种革兰阴性杆菌的内毒素相结合，对内毒素休克动物具有明显的防治作用。部分临床试验显示，可明显提高脓毒症患者的存活率。但是由于其免疫原性而限制其在临床上的推广应用。

（2）抗生素：口服新霉素可杀灭肠道细菌，抑制肠道内毒素的产生和吸收。多黏菌素类抗生素能杀灭多种革兰阴性杆菌，中和内毒素。据报道，多黏菌素B的作用大于多黏菌素E。但由于这类抗生素不良反应大，尤其是对肾脏的毒性也限制其临床上的使用。目前一种低毒性的多黏菌素B九肽已研制出来，但尚未见临床应用报道。

（3）血浆置换法：血浆置换法（Plasmapheresis）可选择性地清除血中内毒素，减少内毒素诱导的炎症介质释放。Cohen等报道，血浆置换法能从内毒素大鼠的血中回收到94%的注射体内的内毒素，这种治疗方法可以防止大鼠白细胞、血小板减少和动物死亡。Hanasawa等也发现，应用富含多黏菌素的滤膜进行血滤可明显提高革兰阴性菌血症犬的存活率。此外，有研究报道，血浆置换法可降低脓毒症患者内毒素水平，提高患者存活率。

（4）抑制肠道内毒素的产生与吸收：适当使用乳酶生、乳果糖、导泻药等可有一定作用。

（5）血清脂蛋白：血清脂蛋白具有结合和中和内毒素的能力，因而具有抗炎症作用。另外，血清脂蛋白促进机体通过肝胆排出而清除循环内毒素。

4.抗氧自由基治疗 针对氧自由基引起的脂质过氧化损伤研究发现了许多抗氧自由基的制剂和药物，有3方面的药物：

（1）减少氧自由基生成的药物：以别嘌醇为代表，系黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制药。可有效地抑制次黄嘌呤氧化而产生自由基。

（2）清除氧自由基的药物：以超氧化物歧化酶（SOD）为代表，可有效地清除休克时组织细胞所产生的氧自由基，减轻氧自由基所致脂质过氧化损伤，实验表明它对肠系膜夹闭性休克、失血性休克、脓毒性休克有较好的治疗作用。

（3）减轻氧自由基脂质过氧化损伤的药物：如辅酶Q、糖皮质激素等，辅酶Q是一种强有力的抗氧化剂，能有效地抑制由磷脂酶所引起的生物膜破坏，增强心肌抗缺氧能力，减轻乳酸堆积和代谢性酸中毒，可明显改善心肺功能。

5.阻断LBP和CD14介导的细胞激活途径 细胞结合以及可溶性糖蛋白CD14和血清糖蛋白LBP是哺乳类动物细胞识别内毒素从而导致跨膜信号传递和激活的主要因子，故而革兰阴性菌脓毒症的治疗可设计以中和此两种蛋白为目标的方法。

mCD14为与磷脂酰肌醇偶联的膜糖蛋白，主要在单核细胞、巨噬细胞和多形核白细胞膜上得以表达，研究表明mCD14与内毒素有极高的亲和力，并将后者转呈到Toll受体。sCD14缺乏糖基化的磷脂酰肌醇，其存在于正常人的血清中。循环中缺乏高浓度sCD14的内皮与表皮细胞亦可通过未知物质和不明机制识别sCD14/内毒素复合物从而导致细胞激活。

LBP为血清中一种正常组成成分，在急性反应期其浓度增高，它介导了内毒素血症的致死性效应。LBP通过其高度的亲和力与内毒素形成LBP-内毒素复合物，从而控制细胞对内毒素的反应。LBP-内毒素复合物可被细胞识别，从而增强低浓度内毒素的细胞激活效应。LBP亦可作为一种脂质转运蛋白，将与其结合的内毒素转移mCD14和sCD14，LBP亦可将内毒素转运给血清脂蛋白，后者可中和内毒素的活性。

另有研究表明核转录因子（HF-κB）阻断剂对内毒素休克有较好的保护作用，其作用可能与阻断了多种细胞因子的表达有关。

（刘良明）