卵巢的功能包括生成卵子和分泌性激素，其不仅接受经典的中枢神经系统下丘脑-垂体-卵巢轴的调节，而且还受到卵巢局部自分泌、旁分泌调控机制和其他内分泌腺体的影响，在卵泡的早期发育、优势卵泡选择及卵母细胞成熟等方面起着重要作用。
一、卵泡期阶段的调节
卵泡发育可分为非促性腺激素依赖（窦前卵泡期）和促性腺激素依赖（窦状卵泡期）两个截然不同的阶段。
1.窦前卵泡期 原始卵泡是处于静止状态的卵泡，位于卵巢皮质的浅部，数量多，体积小，直径55～75μm，由一个初级卵母细胞和外周单层扁平的卵泡细胞构成。原始卵泡库中的原始卵泡数量是固定的，新生儿两侧卵巢约有100万个原始卵泡，7—9岁时约有30万个，青春期开始时约有4万个，40—50岁时仅余几百个，其余大量卵泡均先后退化闭锁。
大量的原始卵泡形成后聚集在卵巢皮质部位，形成原始卵泡库，成为卵泡发育的基地。原始卵泡库一旦形成，原始卵泡从深部依次离开卵泡库开始生长，贯穿整个生殖周期。卵巢内卵泡在尚未耗竭之前，在各种生殖生理因素和内分泌激素的影响下，始终处于周期性生长、发育到闭锁的动态变化过程中。这一动态过程在妇女一生的各个阶段始终存在，包括婴儿期和围绝经期在内，这种周期性变化并不因妊娠、排卵和无排卵期而中断。每一个周期中开始生长的卵泡数量取决于尚未被激活的原始卵泡剩余库存数量。卵泡库存数量减少（如单侧卵巢切除术）可引起剩余卵泡发育机遇和时间上的重新分配。
GDF-9主要在卵泡发育早期起作用。研究表明应用重组GDF-9处理的大鼠初级卵泡和小窦前卵泡数分别增长了30%和60%，原始卵泡数量下降29%，而对大窦前卵泡的数量没有影响，推断GDF-9刺激早期卵泡的发育。对敲除GDF-9基因小鼠的研究进一步证明了GDF-9在卵泡发育中的重要性：GDF-9基因敲除小鼠的卵泡发育受阻在初级卵泡阶段。
2.卵泡募集 包括启动募集和周期募集两种。启动募集发生在原始卵泡，其启动不受激素影响，贯穿于整个生殖周期。在每个月经周期中，当促性腺激素分泌发生变化时，那些已经启动募集的卵泡对此产生应答反应，开始加速生长，这一现象称周期募集。这发生于有腔卵泡，在性成熟以后周期性进行。两种募集最大区别在于起始动力不同，周期募集以FSH为起始信号，启动募集却没有明显激素变化。在动物中，正向和负向调节因子同时调节卵泡募集。卵泡募集活化剂在卵泡募集中起重要作用，颗粒细胞产生的Kit配基，膜细胞产生的骨形态发生蛋白和血浆的FSH。抗米勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）则抑制卵泡募集。
（1）FSH：若摘除动物垂体或破坏FSH在体内生理条件下的分泌波动，则会导致卵泡不能进行周期募集，或造成周期募集失控。用抑制素降低FSH的浓度，也会阻碍卵泡的募集，并推迟下一个卵泡波的出现。同样，人为提高FSH浓度，可使更多的卵泡参与周期募集。但是，参与了启动募集的卵泡并不能都参与周期募集，这可能与卵泡生长中FSH受体表达的数量有关。表达FSH受体多的卵泡，在较低的FSH浓度下有较高的FSH利用率，FSH受体少的卵泡则刚好相反。
（2）AMH：可调控起动募集（卵泡从静止状态被募集进入生长池）和周期募集（生长卵泡被选择继续生长直到排卵前阶段），抑制原始卵泡池过快消耗及优势卵泡形成。在起始募集阶段，Durlinger等通过对AMH先天缺失的小鼠和野生型小鼠在不同发育阶段（25d及4个月、13个月）的对比研究发现，AMH先天缺失小鼠较野生型小鼠含有更多窦前卵泡和小窦卵泡，且AMH先天缺失小鼠在4个月和13个月龄时，始基卵泡明显减少甚至消失，该结果表明，AMH缺失可使更多始基卵泡被募集进入生长阶段，加快原始卵泡耗竭。在循环募集阶段，Durlinger等通过体外培养鼠窦前卵泡表明，AMH可通过降低卵泡对FSH的敏感性来抑制FSH诱导的卵泡生长，从而抑制颗粒细胞的增殖速率，减小卵泡直径。
（3）BMPs：属于转化生长因子b（TGF-b）超家族的成员，也是TGF-β超家族的主要成员，由卵巢组织表达，起源于前膜细胞和基质细胞。BMPs成员众多，常见的有BMP-2，BMP-4，BMP-5，BMP-6，BMP-7，BMP-15和GDF-9，分别由颗粒细胞、卵母细胞和膜细胞分泌。SUN等发现在猪和人类的始基卵泡中均存在BMP-15，且BMP-15及其受体与始基卵泡募集具有关联性。另有学者研究发现，在大鼠卵巢培养过程中，BMPs能增加生长卵泡的数量和减少静止卵泡的数量。这些结果意味着BMPs对卵巢池内卵泡的生长、转化情况和卵子的数目产生影响，在一定程度上反映了卵巢的储备功能。
3.卵泡闭锁
（1）早期卵泡闭锁
①FSH：当卵泡发育到一定阶段时，会对FSH敏感，它们的继续生长发育依赖于FSH，在月经周期的大部分时间，循环中的FSH水平不足以维持这些刚进入激素依赖期的卵泡的继续发育，因而它们走向闭锁。只有在上个周期的黄体功能退化时，血中性激素降低、抑制素A分泌下降，导致FSH上升，此时卵巢中含有许多对FSH有不同敏感性的卵泡便进入到进一步发育的轨道。动物实验发现，切除动物垂体或给予抗促性腺激素治疗可阻止卵泡闭锁，而且加入外源性FSH可挽救早期闭锁卵泡，因而认为FSH可拮抗闭锁。通常，窦卵泡中颗粒细胞在丧失对FSH的敏感性和依赖性之后才开始凋亡，但颗粒细胞丧失对FSH的反应性也可能是卵泡闭锁的结果而非诱因。
②雌激素：用外源性雌激素治疗切除垂体的未成熟雌性大鼠，发现雌激素可促进颗粒细胞增殖、促性腺激素受体表达和细胞对外源性促性腺激素的反应，从而促进窦前卵泡的发育。对于体外培养的大鼠颗粒细胞，雌激素还能促进FSH介导的抑制素的表达。研究显示，雌激素可抑制早期窦卵泡和窦前卵泡颗粒细胞的凋亡，因而阻止早期窦卵泡和窦前卵泡发生闭锁。
③雄激素：在PCOS妇女增大的卵巢中有时会看到卵泡数量增加，这与雄激素的促闭锁功能不符。在伴有中度闭锁的PCOS卵泡中，增生的卵泡膜细胞是雄激素的主要来源。有研究给予灵长类动物外源性睾酮和5α-双氢睾酮，结果发现雄激素并未促进闭锁，反而可促进窦前卵泡颗粒细胞的有丝分裂。
（2）晚期卵泡闭锁
①LH：LH介导的颗粒细胞或卵泡膜细胞的形态和功能黄素化是闭锁的主要征象。LH是促进下级卵泡闭锁的主要因素，LH循环浓度上升可促进孕酮分泌和与之相关的过早黄素化。发生优势卵泡选择后，LH浓度上升继续刺激优势卵泡内膜细胞产生雄激素，而在开始闭锁的下级卵泡中，LH则可促使卵泡内膜细胞代偿性增殖和肥大，不过卵母细胞源性因子的抑制作用减弱也可使卵泡内膜细胞增殖和肥大。LH可通过c AMP系统促进卵泡膜间质细胞凋亡，而胰岛素和IGF则具有抗凋亡作用。
②促有丝分裂型生长因子：卵泡膜细胞源性抗凋亡物质（促有丝分裂型生长因子）卵泡膜细胞源性EGF及TGF-α，b FGF等生长因子可促进有丝分裂，从而拮抗细胞凋亡。研究发现，在大鼠体内注射FSH可上调卵泡膜间质层中TGF-α蛋白的表达，也可促进颗粒细胞产生高亲和力的EGF或TGF-α受体。据推测，优势卵泡颗粒细胞的凋亡被卵泡膜细胞源性EGF或TGF-α的旁分泌作用全部或部分阻止。这些促有丝分裂因子的作用也许可对抗窦卵泡的闭锁。具有临床意义的是卵泡膜细胞源性BMP-7和GDF-9已被证实为抗黄素化因子。
4.卵泡选择及优势化 在卵泡选择和优势卵泡的发育过程中，FSH不可缺少。基本机制是刺激颗粒细胞上LH受体信号转导通路。尽管LH对卵泡选择不是必须的，但是它在调节优势卵泡的形成过程中也起着相当重要的作用，LH主要通过促进芳香化酶底物雄烯二醇的表达起作用。
（1）FSH：FSH受体只存在于颗粒细胞的细胞膜上。FSH以剂量依赖性方式调节自身受体功能，增加FSH-R mRNA浓度。在卵泡期，随着卵泡的生长和颗粒细胞的增多，血清中雌激素水平也会升高。FSH水平的升高，会导致颗粒细胞膜上FSH受体增多，并最终使颗粒细胞分泌雌激素增加。雌激素水平的升高也会增加FSH受体的数目。FSH受体数目的增加，主要是因为颗粒细胞总体数量的增加。在雌激素存在的情况下，FSH会促进颗粒细胞质膜上LH受体的增加，从而使颗粒细胞能分泌少量的孕酮和17-羟孕酮，这些孕酮和17-羟孕酮又对垂体起正反馈作用，使垂体增加LH的释放。FSH促进颗粒细胞LH/HCG-R的生成，其作用可被雌二醇增强，被雄激素、卵巢生成的EGF、b FGF和Gn RH所抑制。卵泡期卵泡液中FSH，LH及雌二醇、孕激素浓度与外周血液中浓度高度相关。在卵泡中期大型窦卵泡内FSH受体和FSH浓度明显高于外周血液。FSH促进卵泡期颗粒细胞增殖、增强细胞色素P19及P450芳香化酶和3β-羟基类固醇脱氢酶活性，促进卵泡膜细胞生成的雄激素转化为雌激素。FSH促进卵泡期颗粒细胞抑制素的分泌，卵巢分泌的抑制素、生长因子和肽激素参与调节促性腺激素的分泌。发育卵泡中雌激素早期出现，促进卵泡对较低浓度FSH产生反应，这是雌激素对卵泡的自分泌作用。发育中的优势卵泡，其颗粒细胞进行有丝分裂并持续的快速增值。FSH是颗粒细胞增殖的直接刺激物，生长因子也会促进或抑制颗粒细胞的有丝分裂。FSH和雌激素呈现协同作用，促进颗粒细胞内FSH受体快速增加，促进颗粒细胞增殖。
（2）LH：调节卵泡膜细胞分化和甾体合成的主要激素。根据“两细胞、两促性腺激素”学说，在FSH及LH的作用下，卵泡膜细胞和颗粒细胞协同作用合成雄激素和雌激素，促进卵泡发育。LH结合卵泡膜细胞上的LH受体，促进卵泡膜细胞内雄激素的生物合成，继而雄激素通过基底膜进入颗粒细胞。FSH则结合颗粒细胞上的FSH受体，活化芳香化酶系统，使雄激素转化为雌激素。LH可通过环磷腺苷/蛋白激酶A信号通路调控卵泡膜细胞内一系列雄激素合成酶的表达，促进St AR，CYP11A，3β-羟脱氢酶和细胞色素P450 C17基因的转录。LH通过自我激发作用增加LH/HCG受体数量。如同FSH受体一样，细胞内低浓度c AMP增加LH/HCG-RmRNA浓度，而高浓度c AMP降低LH/HCG-Rm RNA浓度。LH通过受体机制增强卵泡膜细胞P450 C17活性，促进C21化合物转化为雄激素，为缺乏P450 C17活性的颗粒细胞合成雌激素提供底物。FSH诱导颗粒细胞产生LH受体，然而在卵泡期末期之前，LH受体的表达一直受到抑制，直到排卵前才解除。动物实验表明，初级卵母细胞产生能抑制LH受体表达的抑制因子，但对这一抑制因子的作用机制，目前尚不清楚。有资料表明，卵泡期高水平LH或LH水平的非生理性变化对卵泡的生长发育有害无益，可导致卵泡闭锁、受精率降低、妊娠率低下或流产率增高。
（3）芳香化酶：只有FSH诱导颗粒细胞P450芳香化酶的表达后，卵泡才能获得产生雄激素的能力。当初级卵泡直径达到约1mm时，在优势卵泡上即可检测到P450芳香化酶。P450芳香化酶的活性不断升高，在排卵前卵泡的颗粒细胞中，P450芳香化酶的活性已经达到非常高的水平。从初级卵泡到排卵前卵泡的颗粒细胞中，Ⅰ型17-羟基类固醇脱氢酶也有表达。随着P450芳香化酶和17-羟类固醇脱氢酶的表达，颗粒细胞将膜细胞产生的雄烯二醇转化为E2的能力逐渐提高。在月经周期的第7天到第12天，随着P450芳香化酶基因表达水平的不断升高，优势卵泡分泌的E2的量也不断增加。
（4）激活素、抑制素、卵泡抑素：由卵泡颗粒细胞在FSH促进下分泌的肽类激素，存在于卵泡液中并通过卵巢输出静脉广泛存在于全身各组织系统内。在卵泡中，激活素和抑制素共同调节卵泡膜细胞雄激素的合成，并通过调节卵泡膜和颗粒细胞对FSH的反应性，影响卵泡的生长发育。在窦卵泡的发育中，先有激活素参与优势卵泡的选择，后有抑制素介导优势卵泡的成熟。
激活素的生物学作用是拮抗促性腺激素对卵泡发育的调节，而抑制素则起协调作用。激活素能刺激FSH的分泌，抑制LH和IGF-Ⅰ诱发的卵泡膜细胞雄激素的分泌，而抑制素作用则相反。早期的窦状卵泡可能受到激活素的抑制，一旦卵泡受到升高的FSH的刺激后，卵泡对FSH的作用更敏感，激活素的产生可能会下降，抑制素通过刺激卵泡膜细胞产生雄激素，促进优势卵泡发育而维持卵泡生长。其他卵泡可能持续受到激活素的强烈抑制，当血中FSH下降时，就停止发育。这显示了抑制素和激活素直接调节卵泡发育成熟。激活素还可增加颗粒细胞上FSH受体的表达。在卵泡中，激活素通过调节受体数量增强FSH与颗粒细胞的结合，增强FSH的芳香化作用，增加FSH的促进抑制素生成作用。排卵前，激活素抑制颗粒细胞孕激素的产生，并防止卵泡的黄素化。
抑制素包括抑制素A和抑制素2两种。FSH促进颗粒细胞分泌抑制素，而抑制素又反馈性地抑制FSH分泌。在体内，抑制素能特异地作用于垂体细胞，抑制FSH的合成与分泌，使血液中的FSH含量下降；抑制素促进卵泡生长发育的方式多样，包括对颗粒细胞卵泡膜细胞的有丝分裂原作用；诱导FSH受体表达；促进卵泡膜细胞雄激素分泌和抑制颗粒细胞孕激素分泌等。卵泡期颗粒细胞分泌的主要形式是抑制素B。抑制素B进入循环后进一步促进FSH从其他卵泡中撤退，促进优势卵泡形成。抑制素缓慢升高于卵泡早期和中期达到高峰，然后在卵泡晚期和排卵前开始下降，并于黄体中期降至最低点。然而伴随着优势卵泡中颗粒细胞LH受体的出现，排卵后卵泡继续发育为黄体，抑制素表达则处于LH控制之下，抑制素表达也从抑制素B转变为抑制素A。循环中抑制素A水平于卵泡晚期升高，在黄体中期达峰。抑制素A抑制FSH分泌，并使FSH在黄体中期达到最低点，从而引起卵巢内黄体-卵泡转化期的相应变化。
卵泡抑素通过抑制激活素活性，加强抑制素活性，参与FSH的分泌调节。卵泡抑素通过与激活素结合或降低激活素活性而抑制FSH的合成和分泌，抑制FSH对GnRH的反应性，在卵泡和垂体两个水平发挥生物调节作用。
总之，FSH分泌受激活素和抑制素双重调节。卵泡抑素通过抑制激活素活性增强抑制素活性。激活素和抑制素通过调节卵泡膜和颗粒细胞对FSH的反应性，促进生长发育。
（5）雄激素：可增强FSHR在颗粒细胞中的诱导作用，同时FSH又可介导颗粒细胞上AR的表达。雄激素可促进猴子颗粒细胞和卵泡膜细胞的增殖，使小窦状卵泡的数量明显增加。AR的表达量与颗粒细胞的增殖呈正相关，而与凋亡呈负相关。雄激素还可调节KL，BMP-15，GDF-9以及肝细胞生长因子等参与卵母细胞-颗粒细胞调节环路的因子。对雄激素受体后作用的基因组分析也表明，在卵泡发育过程中雄激素对膜细胞的功能具有关键作用。
随着卵泡细胞膜LH受体、胰岛素受体、脂蛋白受体（HDL，LDL）、类固醇激素快速合成调节蛋白、P450侧链裂解酶、3β-羟基脱氢酶和P450 C17基因等的表达，膜细胞开始有能力产生雄烯二酮。研究发现，早期卵泡发育中雄激素的作用是复杂的。颗粒细胞中存在特异性雄激素受体。雄激素不仅是FSH诱导的芳香化反应的底物，而在低浓度时进一步加强芳香化酶活性，而增加雌激素的生成。然而在高浓度雄激素环境中，窦前卵泡颗粒细胞则促进雄激素转化为活性更强的5α-还原型雄激素二羟睾酮，抑制芳香化作用，卵泡呈现雄激素特征并归于闭锁。同时也抑制FSH促进LH受体生成作用。换言之，卵泡的生长发育，取决于卵泡本身是否具备将雄激素微环境转变为雌激素优势微环境的能力。成熟优势卵泡中产生的雄激素不仅是合成雌激素的底物，同时也是颗粒细胞中芳香化酶的活化剂。在卵泡膜细胞产生的大量雄激素及其诱导的芳香化酶活化的前提下，FSH和LH相互协调，产生雌激素的爆发，完成优势卵泡最后阶段的发育。优势卵泡的成熟受FSH和雄激素的严格调控。颗粒细胞中芳香化酶的诱导和活化由FSH介导，同时又受AR的调节。
（6）TNF：TNF-α通过下调芳香化酶活性而抑制E2和P的生成，从而影响卵泡发育；也可通过诱导卵母细胞、间质细胞及颗粒细胞凋亡，参与卵泡的闭锁过程。有研究发现，在超排卵中TNF-α水平随着卵泡的生长成熟逐渐降低，与自然周期中观察结果一致，且随着获卵数量的增加，卵泡液中TNF-α水平降低，表明TNF-α参与卵子的生长和发育过程，通过抑制颗粒细胞对E2及P的合成致使卵巢对促性腺激素的反应性下降。卵泡液内TNF的含量随卵泡成熟而逐渐增加，并在排卵前达到高峰。TNF-α是FSH刺激颗粒细胞芳香化酶活性的抑制剂，并能抑制LH诱导雄激素的产生。高浓度TNF-α可进一步促进排卵前颗粒细胞及卵泡膜细胞合成大量的前列腺素，提示TNF-α参与卵泡闭锁和排卵的发生。颗粒细胞产生的TNF抑制颗粒细胞分化和产生孕酮，抑制FSH的促进雌二醇分泌作用，但优势卵泡除外。TNF-α通过抑制FSH促进c AMP近侧端的合成而抑制颗粒细胞增殖。TNF-2α抑制孕酮和雄烯二酮的生成存在剂量依赖。在颗粒细胞内TNF和促性腺激素存在负相关。成熟卵泡对促性腺激素反应增强时，TNF生成量明显减少。对促性腺激素反应较差的卵泡内，由于TNF生成增加而引起卵泡本身的死亡。
（7）VEGF：可促进卵泡血供，并对垂体门静脉有重要调节作用。研究发现，猴子卵巢内存在VEGF的表达，能够强力促进血管生成。在月经周期第9天时，优势卵泡中卵泡膜血管密度高于其他窦卵泡2倍。这有利于促性腺激素先向优势卵泡内渗入，此时即使促性腺激素水平降低，而优势卵泡内仍保持相对高的FSH浓度和反应性，以维持自身的继续生长发育和功能。而VEGF表达出现于毛细血管生成的两个重要时期：即优势卵泡出现时和黄体形成的早期。在次级卵泡生长后期，E2分泌量增加，抑制垂体分泌FSH，血浆FSH浓度下降，但VEGF提高卵泡的血供，进而使作用于生长卵泡的FSH相对增强。
（8）IGF：包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ两种，与胰岛素有相似的作用，促进卵泡生长和窦腔形成，同时可能参与颗粒细胞有丝分裂的激活，两者生物学功能有一定差异。IGF-Ⅰ存在于窦状卵泡，IGF-Ⅱ存在于窦前和优势卵泡中。IGF-Ⅰ可以刺激体外培养的颗粒细胞增殖、雌孕激素合成增加、芳香化酶活性提高及氨基酸积聚，也可以加强促性腺激素促进卵泡发育的作用。IGF-Ⅰ上调大鼠颗粒细胞上FSH受体的表达，进而促进窦卵泡的生长，还可增加LHR和FSHR的表达，上调细胞对LH和FSH的反应性。在大鼠卵巢中IGF受体表达于颗粒细胞和卵泡膜细胞，且IGF-Ⅰ的产生受FSH的调控，因此，颗粒细胞源性IGF-Ⅰ可能以旁分泌途径调节卵泡膜细胞合成雄激素。而在直径为3～5mm的人类卵泡中，IGF-Ⅰ在卵泡膜细胞的表达水平很低。优势卵泡和经超促排卵治疗后妇女卵泡中的IGF-Ⅱ的量比小窦卵泡中的量高，表明IGF-Ⅱ在卵泡生长及优势卵泡的成熟过程中起着重要作用。IGF-Ⅱ能明显刺激人颗粒细胞分泌孕激素和雌激素，且与卵泡液中性激素呈显著相关。在猪卵巢细胞共培养实验中发现，某些来源于卵泡膜细胞的未知因子使得颗粒细胞内芳香化酶的活化出现在其获得孕酮合成能力之后，说明FSH可能先促进孕酮的产生，然后才活化芳香化酶促进雌激素的产生。
（9）EGF：存在于多种组织及体液中，卵巢内的颗粒细胞、卵泡膜细胞、卵母细胞、黄体细胞中均存在EGF及其受体，提示EGF可能由卵巢本身分泌。EGF可刺激卵巢颗粒细胞DNA合成，促进其分裂、增生、分化；介导TGF-B5对颗粒细胞的影响。卵泡液内EGF浓度远高于血液，且其浓度与卵泡发育阶段及卵子成熟度有关。有研究认为EGF可调节卵巢甾体激素的合成，在体外培养小鼠时加入EGF，则雌二醇的分泌量呈剂量依赖性降低。其他研究表明，EGF对颗粒细胞分泌雌二醇的抑制是通过抑制雄激素向雌激素转化的芳香化酶活性实现。
（10）卵泡调节蛋白：由卵泡颗粒细胞和黄体颗粒细胞产生，存在于卵泡液中。优势卵泡一旦确定，其他卵泡对FSH的反应均被抑制，只有优势卵泡保持继续发育至排卵。
（11）松弛素：依赖于LH，由卵泡膜细胞分泌，调节卵泡的生长、成熟和排卵。
（12）IL-1：主要由巨噬细胞和NK细胞分泌，颗粒细胞亦可分泌。可促进未成熟卵泡的颗粒细胞增殖，但对成熟卵泡的颗粒细胞无作用。在离体的颗粒细胞培养中发现，IL-1可降低颗粒细胞基础孕酮及LH诱导的孕酮分泌，还可抑制颗粒细胞中LH受体的形成，显示IL-1对卵巢内颗粒细胞的数量和功能稳定发挥一定的调节作用。进一步研究指出，IL-1和干扰素γ协同作用能明显抑制颗粒细胞分化及绒毛膜促性腺激素诱导的雄激素和孕激素产生，以及FSH诱导的雄激素产生。干扰素γ可通过抑制黄体酮产生来调节卵巢功能。IL-1还可调节颗粒细胞合成前列腺素及纤溶酶原激活物，说明IL-1直接调节颗粒细胞的类固醇激素合成和排卵的产生。最近的研究发现，卵子上存在IL-1受体，卵泡液中有高浓度的IL-1，提示IL-1直接调节卵子发育成熟。
（13）瘦素：在相当低的浓度下直接作用于垂体前叶组织，调控垂体功能，影响FSH和LH的释放，同时增加垂体对GnRH的敏感性。已证实卵巢是瘦素的靶器官之一，通过免疫荧光技术和反转录聚合酶链反应发现，在人卵巢组织及颗粒细胞、卵泡膜细胞及间质细胞均有瘦素、瘦素受体及瘦素信号传导分子等mRNA和蛋白的表达，但无基因的表达，提示瘦素及其受体在人类卵巢中存在信号传导途径且卵巢自身可能并不分泌瘦素，但具有接受瘦素的能力。瘦素可作用于卵巢组织，干扰卵细胞发育，影响卵巢功能调节激素的分泌。
生理浓度的FSH不足以促进卵泡发育和排卵，瘦素可促进下丘脑释放Gn RH，在NO的介导下刺激垂体释放FSH和LH，但较高浓度的瘦素可直接抑制颗粒细胞E2的分泌及减弱卵泡对FSH刺激的敏感性，抑制卵泡优势化和优势卵泡的发育，增加闭锁卵泡的数量。高浓度瘦素可直接抑制卵泡膜细胞产生雄烯二酮，并作用于颗粒细胞，阻止雄烯二酮芳香化作用，这一联合作用阻止优势卵泡分泌适量的E2及孕酮，还可以抑制FSH刺激产生的17-βE2及孕酮的产生。Karamouti等在体外培养的颗粒细胞中加入一定浓度（10～100 mg/L）的瘦素进行培养，发现瘦素单独或和FSH共同存在不影响E2的产生，但超过此浓度时可使颗粒细胞芳香化酶m RNA的表达下降，抑制颗粒细胞分泌E2，使不能被转化为雌激素的雄烯二酮转化为高活性的睾酮，而抑制卵泡发育甚至导致卵泡闭锁。
（14）胰岛素：动物实验表明，胰岛素可能会保持和促进排卵期前卵巢上卵泡的发育能力，防止其退化和闭锁，而对已经退化和闭锁的卵泡无此作用。胰岛素通过减少卵巢上卵泡的闭锁和增加可能发育到排卵阶段的卵泡的数量来影响卵泡发育。胰岛素影响卵泡IGF-Ⅰ系统，刺激颗粒细胞合成IGF-Ⅰ，使得卵泡减慢了发育的速度，并且使更多的卵泡有机会发育到排卵阶段。胰岛素对卵巢的直接作用已确定，包括促进卵泡颗粒细胞和黄体细胞中孕激素的合成和卵泡内膜细胞合成雄烯二酮等。
（15）Gn RH的分泌和调节：灵长类，Gn-RH细胞体原始网络位于下丘脑内侧基底部，生成Gn RH的神经元集中分布于弓状核。弓状核是生殖内分泌的中枢部位，其以脉冲式释放Gn RH进入门静脉循环。Gn-RH的半衰期仅为2～4min。正常的垂体促性腺激素的分泌依赖于特定频率和幅度的GnRH脉冲式释放。卵泡期GnRH释放频率为每次94min，晚期卵泡期为每次71min，黄体晚期为每次216min。一般规律是，Gn-RH高脉冲节律促进LH释放，低脉冲节律促进FSH释放。因此，GnRH脉冲释放节律直接影响FSH及LH的释放质量和比例。GnRH的释放由下丘脑各种释放激素、其他神经激素、垂体促性腺激素和性激素间复杂而协调的反馈调节。下丘脑-垂体-卵巢轴受反馈系统的控制，包括正反馈和负反馈调节。GnRH神经元存在GnRH受体表达，Gn RH以自分泌方式调节Gn RH神经元自身活性。
①多巴胺：研究发现，在弓状核与室周核内，存在合成多巴胺的细胞体，多巴胺的结节漏斗柄通道从下丘脑基底部内侧开始投向正中隆起。静脉输入多巴胺，可抑制男性和女性催乳素和促性腺激素的分泌。多巴胺可直接抑制弓状核内Gn RH的活性而影响其分泌，亦可由门脉系统至垂体，直接抑制催乳素的分泌。多巴胺亦可通过促进β-内啡肽的生成，而抑制多巴胺能介质释放。
②去甲肾上腺素：在中脑和脑干下部存在合成去甲肾上腺素的细胞体，并生成5-羟色胺。运送单胺神经递质的轴索，上行进入前脑内侧束，最后终止于包括下丘脑在内的大脑组织中。去甲肾上腺素促进Gn RH的释放。
③神经肽Y：是脑应对饥饿或营养不良所分泌的神经蛋白。神经肽Y促进Gn RH的脉冲式释放，在垂体内增强促性腺激素对Gn RH的反应性。雌激素缺乏时，却抑制GnRH的分泌。在神经性厌食症的患者，其脑脊液中含有极高量的神经肽Y，而Gn RH分泌量极低，显示其与生殖系统极其相关。
④内生性阿片肽系统：阿片肽是应激所产生的脑内激素，包括内啡肽、脑啡肽和强啡肽等，以β-内啡肽为代表。性腺激素促进内啡肽的制造，从而抑制Gn RH的分泌频率，这种反馈主要发生在下丘脑水平。许多下丘脑性闭经患者血液中的高肾上腺素现象间接证明了压力对女性月经的影响是有迹可循的。
⑤松果体：人类松果体细胞存在FSH，LH，雄激素和雌激素受体，其功能尚不十分明了。自然月经周期和促排卵治疗的卵泡液中褪黑素浓度高于血浆3倍，且清晨血浆浓度高于日间，光照周期短的季节高于光照周期长的季节。卵泡液中褪黑素的浓度变化为昼夜和季节节律变化提供证据。由于卵巢本身并不能合成褪黑素，因此，卵泡中高浓度褪黑素的存在提示成熟卵泡能从外周循环中摄取和储存褪黑素。尽管如此，褪黑素是否参与人类卵泡发育的调节仍有待深入研究。
⑥瘦素：可抑制下丘脑减少胰岛素的分泌，通过降低神经肽Y mRNA及增加阿片促黑素细胞皮质素原mRNA刺激Gn RH从下丘脑及垂体释放促性腺激素，影响生殖系统功能。当体内的营养状况达到一定的临界水平时，从脂肪中释放入血的瘦素水平升高，下丘脑的弓状核和腹内侧核表达瘦素受体的mRNA增多，而瘦素能刺激GnRH从下丘脑基底部分泌，由此可推断其可能作为一种代谢信号将脂肪储存量传递给GnRH的神经元。而Gn RH神经元具有脉冲式释放GnRH的内在特性，其活性受多种激素和神经递质的调节。有研究报道，瘦素需经特定的途径通过血-脑脊液屏障发挥作用，血浆瘦素浓度达到一定水平时方可促进Gn RH神经元脉冲式分泌GnRH，过高或过低都可能破坏这种平衡，甚至导致不孕。
⑦反馈系统：下丘脑-垂体-卵巢间的关系受反馈系统的调节包括正反馈和负反馈。长反馈指循环中性激素对下丘脑和垂体的反馈调节，短反馈指垂体激素对其自身激素和下丘脑释放激素的一致性调节。超短反馈指下丘脑释放激素对其自身合成的抑制性调节。这些反馈信号和来自神经系统高级中枢的信号一样，包括多种神经递质，包括多巴胺、去甲肾上腺素、内啡肽、5-羟色胺和降黑素等，调节Gn RH的分泌。因Gn RH神经元缺乏E2受体，因此，多种神经递质介导甾体激素对下丘脑的反馈调节。
⑧前列腺素（prostaglandin，PGs）：体外研究发现，儿茶酚胺能促进神经增加下丘脑正中隆起部PGE和GnRH的分泌。PGE2促进下丘脑Gn RH分泌，吲哚美辛则阻断儿茶酚胺对GnRH分泌的促进作用。因此，下丘脑Gn RH释放直接受颅内PGE2的调节，PGE2介导儿茶酚胺对GnRH的作用，也介导雌激素对LH分泌的作用，而吲哚美辛抑制雌激素促进LH分泌作用。
⑨儿茶酚胺系统：儿茶酚胺系统神经元在下丘脑水平，通过调节正中隆起部GHRH促进GH分泌，通过PIH抑制PRL分泌。儿茶酚胺抑制GnRH-Gn H的释放，如利血平可经抑制儿茶酚胺和5-羟色胺重吸收，阻断GnRH-LH高峰而抑制排卵。
二、排卵阶段的调节
1.LH高峰 LH对卵泡膜细胞具有双重作用。基础水平的LH作用数小时后，甾体合成活性迅速增加但不伴有卵泡膜细胞的形态学变化。而当用峰值水平（约为基础水平的11倍）的LH作用几天后，卵泡膜细胞甾体合成增加并出现形态学变化。由LH介导的排卵卵泡的形态学变化以甾体激素的变化为特征，甾体激素水平起初升高，最后当卵泡破裂时又下降。LH的这种双重作用与“LH峰”假说一致，该假说认为高剂量LH可引起过早黄素化和孕酮合成增强。
优势卵泡分泌的雌激素日益增多，使外周血雌激素水平达1100pmol/L左右，并持续2～3d后，对垂体下丘脑产生正反馈调节，促使垂体释放大量的LH和FSH。排卵时，正常血清LH升高持续48～50h，而排卵多发生于LH高峰后10～12h。LH高峰促进卵母细胞重新开始第二次减数分裂、卵丘复合物伸展、孕酮受体迅速表达而使颗粒细胞和卵泡膜细胞黄素化；促进卵泡破裂需要的前列腺素和纤溶酶原激活因子生成。卵丘细胞不同于其他颗粒细胞，缺乏LH受体和合成孕酮的功能；FSH诱导的LH受体表达受卵细胞周围颗粒细胞的阻抑。卵细胞则可促进卵丘细胞对促性腺细胞诱导的排卵前生物物理与生物化学变化。而防止卵细胞过早成熟和黄素化的局部因子可能也处于卵细胞的控制之下。排卵前LH高峰时，成熟卵泡内中性粒细胞增多，并分泌蛋白溶解酶、氧自由基、前列腺素和LH-8等。由于优势卵泡对LH峰的应答反应，卵泡本身也发生一系列的结构和功能的变化，包括卵巢血流量增加、卵泡外膜发生水肿、卵丘颗粒细胞扩散、卵泡顶端胶原纤维解离等，最终导致卵母细胞的释放。LH高峰关闭可能机制包括：Gn RH释放脉冲频率改变而使GnRH受体降调从而引起的垂体LH库存较少，引起LH合成和分泌降低；雌激素正反馈作用的消失或孕酮负反馈作用增强所致；FSH促进卵巢生成促性腺激素高峰抑制因子，其为不同于抑制素的肽激素，可降低垂体促性腺激素细胞对GnRH刺激的敏感性和反应性，减少LH生成和分泌。
2.FSH FSH峰具有诱导排卵的作用。FSH和LH协同排卵，有实验表明，LH可以使卵泡内的卵泡全部破裂，然而LH和FSH一起使用时，只有成熟的卵泡才能破裂排卵，说明FSH有抑制未成熟卵泡破裂的作用。
3.孕激素 卵泡内孕酮水平持续性升高直到排卵，促进卵细胞成熟分裂继续进行、颗粒细胞黄素化、卵丘膨胀、排卵所需要的前列腺素和其他前列腺烯酸衍生物的合成。孕激素可激活卵泡中的一些蛋白分解酶、淀粉酶、胶原酶等，这些酶作用于卵泡壁的胶原，使其张力下降，膨胀性增加，最后引起排卵。孕酮持续性升高亦会通过负反馈机制阻断LH高峰。
4.雌激素 雌激素可能调节卵细胞质的成熟。卵母细胞质成熟的变化包括亚细胞器（线粒体、囊泡、皮质颗粒）的重新组排，特异蛋白质合成及磷酸化速率的改变等。含已坏死卵的卵泡液中雄激素/雌激素比值最高，含退化卵的卵泡液中雄激素/雌激素比值属中等；健康卵细胞所在的卵泡液中雄激素/雌激素比值最低。
5.卵母细胞成熟抑制物（oocyte maturation inhibitor，OMI） OML由颗粒细胞分泌，抑制卵细胞的减数分裂。LH高峰阻断OMI的作用，卵细胞从而恢复减数分裂。
6.激活素 激活素抑制黄体细胞的孕酮的生成，防止成熟前卵泡过早黄素化。
7.PGs PGs的抑制药不仅可阻断自然的排卵过程，亦可阻断LH对实验动物排卵的诱导，卵泡内注入PGs抗血清也能抑制排卵，吲哚美辛抑制排卵的过程可被应用PGs所逆转。PGF2α在LH缺如的情况下可单独诱导排卵的发生。排卵前卵泡液中PGs浓度明显增加，于周期14d时卵泡液中PGF2α是其他各期的几倍。LH调节卵泡液中PGs的产生，通过c AMP实现，颗粒细胞是PGs产生的主要部位。排卵前卵泡液中LH促进环氧化酶-2生成和活性的增强，但LH受体仅存在于卵泡膜细胞内，而颗粒细胞中不存在表达。因此，前列腺素调节排卵作用局限于卵泡膜细胞水平。PGs可能是通过以下几方面引起的排卵：①引起卵泡收缩，使卵泡内压力增高，从而卵泡发生破裂。研究表明，卵巢在PGF2α作用下发生排卵，然而抑制卵巢的收缩并没有抑制排卵，可能卵泡的收缩与排卵间没有相关性。②可能诱导凝血酶原激活剂，而使卵泡壁变得薄弱。然而，PGs不能增加凝血酶原激活剂的产生，吲哚美辛也没能抑制LH诱导的卵泡中凝血酶原激活物增加。③可能通过提高胶原裂解活动，导致卵泡壁变得薄弱。Reich研究发现，前列腺素合成的抑制剂能够抑制LH刺激的卵巢胶原酶溶解活性的增加，而这种抑制作用是通过减少胶原酶mRNA的表达实现的，既可减少其基因转录，也可能降低了m RNA的稳定性。
8.组胺 LH峰促进卵巢门及卵巢血管周围的肥大细胞生成组胺。组胺可使卵泡壁血管扩张，毛细血管通透性增高，引起急性炎症反应，而导致破口形成。
9.松弛素 以旁分泌方式增强纤溶酶原激活物、胶原酶和蛋白多糖酶的活性，增强酶的分解作用。
10.纤溶酶原激活物 LH/FSH峰能刺激成熟卵泡壁的颗粒细胞，生成一种丝氨酸蛋白水解酶激活因子，即纤溶酶原激活物。在纤溶酶原激活物作用下，卵巢结缔组织及卵泡液的纤溶酶原转变为纤溶酶，进而激活卵泡结缔组织内的胶原酶，使卵泡壁基膜与基质的胶原裂解形成薄弱区，改变了卵泡壁的结构，易于形成破口，促使卵泡破裂。
11.平滑肌收缩 卵泡皮质区基质内及卵泡外膜层的平滑肌纤维，在PG及肾上腺素能和胆碱能神经的刺激下收缩，促使卵泡破裂及卵丘的排出。
12.白血病抑制因子（LIF） LIF来源于卵泡液中的巨噬细胞、颗粒细胞、卵泡膜细胞、间质细胞等，各文献对其在卵泡液中的浓度报道不一。IEDEE-BATAILLE等研究显示，排卵前卵泡液中LIF水平暴发性升高，闭锁卵泡的卵泡液中LIF平均水平明显下降，而成熟卵母细胞卵泡液中LIF水平显著高于不成熟组、过熟组。这表明LIF与卵泡的发育、成熟密切相关，可能参与调节卵泡的发育、成熟。E2刺激LIF的产生，并且两者呈剂量依赖关系。Ozonek等认为，卵泡液中LIF与P有明显的正相关性。这均表明卵巢激素与LIF之间可能有调节作用。
13.TNF-α 在排卵过程中，TNF-α可使其基质金属蛋白酶22（MMP22）活性增强，促使排卵发生，同时导致排卵后的卵泡黄体化、胶原化及血管化。
三、黄体期阶段的调节
黄体退化首先是功能性退化，以孕酮分泌减少为标志；随后是结构性退化，以黄体组织破坏和清除为标志。
1.前列腺素 PGs参与黄体功能维持和黄体溶解的调节过程。迄今为止，所有被研究的哺乳动物的黄体组织和细胞均具有合成前列腺素的能力。黄体组织有丰富的血供系统，其中的血管内皮细胞也是黄体PGs的重要来源之一。于黄体早期和中期使用吲哚美辛（消炎痛）能降低基础情况下和内源性LH刺激的孕激素的合成，这意味着PGs具有支持黄体功能的功能。合成前列腺素的前体——花生四烯酸首先要通过磷脂酶A2的水解作用从细胞膜游离出来，才能进入下面的合成途径。在大鼠黄体溶解过程中，确实存在有磷脂酶A2活性的增高和黄体类固醇激素的产生受抑制。
PGE2和PGF2α是两种被认为与黄体功能关系密切的前列腺素。人类黄体组织存在PGF2α及其受体。体外实验，PGF2α抑制促性腺激素诱导的孕酮生成。PGE2促进黄体生成孕酮，而PGF2α则抑制黄体孕酮生成。动物的研究表明，PGE2主要是起促黄体功能的作用，并且对抗PGF2α的溶黄体作用。PGF2α是通过影响LH受体的功能发挥溶黄体作用的。主要是减少LH与其受体的结合，使LH的黄体受体数相对减少，此外，PGF2α可能直接影响孕激素合成酶的活性。研究还表明，PGF2α可能促进血管的收缩，影响黄体的血供，由此进一步减少甾体激素的合成。
2.缩宫素 由颗粒细胞分泌，并贮存在黄体中，具有溶黄体作用。并可促进子宫分泌PGF2α，PGF2α又可刺激黄体细胞分泌缩宫素，导致溶黄体作用。
3.催乳素 可维持妊娠黄体作用，又可诱导功能退化的黄体细胞凋亡，对大鼠黄体具有双向调节作用。
4.孕激素 抑制下丘脑分泌Gn RH，致使LH分泌下降。在黄体细胞凋亡之前，黄体细胞分泌孕酮的能力下降并逐渐受到抑制，继而黄体细胞发生凋亡。但如果给予外源性的孕酮，则可以阻滞黄体细胞发生凋亡。
5.雌激素 使体外培养的人黄体细胞合成孕激素量下降，恒河猴的在体实验也证实雌激素具有溶黄体作用。对子宫中孕酮、雌二醇、缩宫素的受体具有上调作用。在卵泡发育过程中，分泌的雌二醇作用于子宫，使其重新变得对雌二醇、缩宫素敏感，进而诱导PGF2α的分泌，导致黄体溶解。雌激素促进黄体退化，其作用在卵巢水平。雌激素溶黄体作用与前列腺素生成相关，因雌激素可引起卵巢静脉PGF2α升高，吲哚美辛阻断雌激素溶黄体作用。
6.卵巢局部因子作用 通过分泌细胞因子（TNF-α、INF-γ）与卵巢局部自身分泌的纤溶酶原激活因子、抑制素α亚单位等一起促进黄体细胞的凋亡。
（王志莲 王静芳）
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中英文名词对照
原始生殖细胞（primordial germ cell，PGC）
减数分裂诱导物质（meiosis inducing substance，MIS）
初级卵母细胞（primary oocyte）
双线期（prophase dictyotene）
卵母成熟抑制物（oocyte maturation inhibitor，OMI）
环磷腺苷（cyclic adenosine monophosphate，c AMP）
始基卵泡（primordial follicle）
闭锁卵泡（atresic follicle）
初级卵泡（primary follicle）
卵泡刺激素受体（follicle-stimulating-hormone receptor，FSHR）
黄体生成素受体（luteotrophic hormone receptor，LHR）
透明带（zone pellucida，ZP）
窦前初级卵泡（preantal primary follicle）
次级卵泡（secondary follicie）
雌激素受体（estrogen receptor，ER）
雄激素受体（androgen receptor，AR）
卵泡内膜（theca interna）
卵泡外膜（theca externa）
卵泡膜层（thecal layer）
生长分化因子（growth differentiation factor 9，GDF-9）
骨形态发生蛋白15（bone morphogenetic protein 15，BMP-15）
早期窦卵泡（early antral follicle）
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