自身免疫性疾病的病理损伤机制

自身免疫性疾病病理损伤的主要机制是由自身抗体和(或)自身反应性T细胞所介导的自身组织损伤,与Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型超敏反应的发生机制相同。在多数自身免疫性疾病中,组织损伤并不是由单一免疫因素所介导。病理性自身抗体的产生需要Th细胞的参与,而B细胞在T细胞活化和抗体产生过程中则发挥着重要的作用。机体常通过下述一种或几种方式共同作用导致自身免疫损伤、功能障碍和疾病的发生。

(一)免疫组分共同参与促进自身免疫性疾病的形成

免疫紊乱是引起自身免疫性疾病发病的一个关键因素,但造成免疫紊乱的机制较为复杂,因此成为研究者争论的焦点。在重症肌无力患者中,自身抗体的产生被认为是该病的关键因素。自身抗体能够抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱受体的功能,进而造成肌无力症状。此外,自身抗体还能够与抗原结合形成免疫复合物沉积于器官组织中,通过激活补体和Fc受体引起组织损伤。

自身免疫性疾病的本质是机体启动了针对自身抗原的病理性免疫应答,新自身抗原的持续暴露则有效促进该过程的形成。然而,并不是所有的自身免疫性疾病都遵循这个规律。作为引起1型糖尿病主要自身抗原的胰岛素,由于胰岛β细胞的大量破坏,胰岛素的水平却是降低的。

依据超敏反应的类型,可将自身免疫损伤分为4类(详见第十一章),T细胞和B细胞在这4种超敏反应的形成中都发挥着很重要的作用。自身抗原的暴露和自身耐受的打破共同决定自身免疫性疾病的病理过程和临床表现。Ⅰ型超敏反应较为常见,但不会引起免疫损伤。相反,Ⅱ型超敏反应常常造成组织损伤。在此过程中,自身抗体(IgG或IgM)与自身细胞或者组织抗原直接形成复合物,进而造成组织损伤。而在一些自身免疫性疾病中,免疫损伤则由循环免疫复合物沉积于组织表面(Ⅲ型超敏反应)所引起。Ⅲ型超敏反应介导的自身免疫性疾病呈系统性,常伴随血管炎症的发生。在SLE中,Ⅱ型超敏反应和Ⅲ型超敏反应共同参与自身抗体介导的免疫损伤。此外,许多器官特异性自身免疫性疾病由Ⅳ型超敏反应所介导。

然而,在多数自身免疫性疾病中,组织损伤往往由多种免疫因素所介导。1型糖尿病和类风湿关节炎常被认为是一种主要由T细胞介导的自身免疫性疾病。实际上,在这两种疾病中,T细胞和抗体共同参与组织损伤的形成。SLE被认为是一种主要由自身抗体和免疫复合物介导的自身免疫性疾病,但是现代的观点认为T细胞也是介导SLE发病的关键因素之一。

(二)自身抗体介导的自身免疫性疾病

1.自身抗体介导的细胞毒作用 自身抗体(主要是IgG)与细胞膜表面自身抗原结合后,通过补体受体或Fc受体触发补体系统、巨噬细胞、中性粒细胞和NK细胞等,通过Ⅱ型超敏反应机制介导对自身组织细胞的溶解破坏或清除。自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、中性粒细胞减少症等自身免疫性血细胞减少症是典型的抗血细胞自身抗体介导的自身免疫性疾病。

自身免疫性溶血性贫血是一种由抗红细胞的自身IgG或IgM抗体介导的以红细胞破坏为主要临床表现的自身免疫性疾病,根据发病部位的不同,可分为血管外溶血和血管内溶血两类。脾脏内的单核吞噬细胞通过Fc受体或补体受体快速清除与自身抗体结合的致敏红细胞是血管外溶血的主要机制;抗红细胞抗体结合红细胞后引起的补体活化则是引起血管内溶血的关键原因。此外,自身抗体结合血小板表面抗原(如GpⅡb:Ⅲa受体)引起血小板破坏,最终导致特发性血小板减少性紫癜。抗中性粒细胞抗体引起的中性粒细胞减少症就是由脾脏等器官对中性粒细胞的清除增加所引起。与抗血细胞自身抗体结合的致敏细胞的清除是引起上述疾病的关键,因此临床上主要采用脾切除或者阻断性抗体输入等手段来治疗这些疾病。

2.自身抗体的中和作用 自身抗体可通过直接结合体内具有重要生理活性的自身抗原,使其灭活或阻断其生物学作用,从而出现相应病症。例如,内因子(intrinsic factor)是一种胃壁细胞产生的小肠吸收维生素B12的蛋白。抗内因子的自身抗体与内因子结合后,维生素B12吸收受阻,造成维生素B12缺乏,进而使红细胞生成障碍,发生恶性贫血。抗凝血物质的抗体使抗凝物质失活;1型糖尿病抗胰岛素受体的抗体使相应细胞受体的生物学效应丧失而造成胰岛素抵抗型糖尿病。

3.自身抗体介导的细胞功能异常 某些抗细胞表面受体的自身抗体与受体结合后,可通过竞争性阻断配体的效应或模拟配体的作用等,引发细胞功能紊乱,导致自身免疫性疾病。例如,针对促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)受体的自身抗体能够刺激甲状腺素过量分泌,进而引起以甲状腺功能亢进为主要表现的Graves病。因为甲状腺素的产生受内分泌激素的调节,高水平的甲状腺素能够抑制TSH的分泌。而在Graves病中,由于抗TSH受体抗体的存在,甲状腺素的这种反馈效应不再发挥作用。因此,该自身抗体被称为长效甲状腺刺激素(long activating thyroid stimulator)。

针对乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AChR)的自身抗体与神经肌肉接头处AChR结合后,竞争抑制乙酰胆碱与AChR结合,阻断乙酰胆碱的生物学效应,同时加速AChR的内化和降解,致使肌肉细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性进行性降低而引发重症肌无力(myasthenia gravis,MG)。MG患者往往因为重要器官(如膈肌等)的功能丧失而死亡。

4.自身抗体与自身抗原形成免疫复合物介导组织损伤 自身抗体与细胞外基质抗原或者游离抗原结合形成免疫复合物后,可通过Ⅱ型和Ⅲ型超敏反应机制,引起组织损伤。

针对细胞外基质抗原的自身免疫应答较为罕见,一旦触发就会引起严重的组织损伤和疾病。在肺出血肾炎综合征患者体内,抗基底膜自身抗体(抗Ⅳ型胶原蛋白抗体)与肾小球或者肺基底膜的自身抗原结合后,通过Ⅱ型超敏反应机制,激活单核细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等免疫细胞,并分泌大量的炎症介质介导组织损伤。此外,这些自身抗体还可激活补体系统,进一步加重组织损伤。

正常情况下,红细胞和单核吞噬系统能通过表面的受体(补体受体、Fc受体等)快速清除游离抗原和抗体形成的免疫复合物,在清除机制障碍或者免疫复合物的形成超过机体的清除能力时(如细胞内抗原大量释放、抗原大量输入、慢性感染等),未被清除的免疫复合物会在组织沉积,通过Ⅲ型超敏反应机制引起严重的疾病。血清病是由血清蛋白的输注或者药物的服用导致大量免疫复合物未被及时清除而引起的,但该疾病呈自限性,当机体清除免疫复合物后就会恢复。病原体的慢性感染会引起抗原的持续释放与免疫复合物的大量形成,进而造成小血管的严重损伤。在SLE患者体内,凋亡细胞清除障碍,释放出DNA和组蛋白等自身核抗原,多种抗DNA和抗组蛋白的自身抗体与相应抗原形成大量的免疫复合物,沉积在皮肤、关节、肾小球和脑等部位的小血管壁,激活补体,造成组织细胞损伤。损伤细胞释放的核抗原物质可进一步刺激机体产生更多的自身抗体,形成更多的免疫复合物沉积,加重病理损伤。在免疫复合物的形成过程中,T细胞也发挥着重要作用,除了能以T细胞依赖的方式诱导B细胞产生抗核抗体外,还可以直接浸润组织,或通过分泌炎症介质等方式加重组织损伤。

(三)自身反应性T细胞介导的自身免疫性疾病

一些自身抗原特异性T细胞克隆长期潜伏在健康个体内,在某些条件下,自身反应性T细胞被激活,造成致敏T细胞组织局部浸润,并直接参与自身免疫性疾病的发病过程。自身反应性CD4+T和CD8+T细胞通过Ⅳ型超敏反应机制造成组织损伤和自身免疫性疾病。

1.自身反应性CD4+T介导的自身免疫性疾病 MHCⅡ类分子结合的自身抗原肽或超抗原被TCR识别后,激活自身反应性T细胞,增殖分化为Th1、Th2和Th17等效应细胞,活化的Th1释放多种细胞因子如IFN-γ,引起淋巴细胞、单核-巨噬细胞活化和浸润为主的炎症反应;活化的Th2产生IL-4等细胞因子,辅助和调节体液免疫应答;活化的Th17产生IL-17、IL-6和TNF-α等细胞因子,参与炎症反应。例如,MS是由髓鞘碱性蛋白(MBP)特异性CD4+Th1和Th17细胞介导的慢性进行性中枢神经脱髓鞘性疾病,引起中枢神经系统典型的炎症损伤。

2.自身反应性CD8+T介导的自身免疫性疾病 活化的自身反应性CD8+CTL对局部表达MHC-自身抗原肽复合物的靶细胞有直接杀伤作用,导致自身免疫性疾病。例如,在1型糖尿病患者体内,CTL能够靶向杀伤和破坏胰岛β细胞,导致胰岛β细胞明显减少,胰岛素分泌严重不足,从而引起糖尿病。