高抗原剂量易诱导免疫应答

有多种因素影响机体对抗原免疫应答的类型及强度,但主要取决于抗原物质本身的性质、理化特性、结构与构象性质及其进入机体的方式和频率,同时也受机体遗传因素的影响。影响抗原诱导免疫应答的因素可概述为以下3个方面。

(一)抗原分子的性质

1.化学性质 天然抗原多为大分子有机物。一般蛋白质是良好的抗原。糖蛋白、脂蛋白、多糖类及脂多糖都具有较强的免疫原性。脂类和哺乳动物的细胞核成分如DNA、组蛋白一般难以诱导免疫应答。但细胞在某些状态下如肿瘤或过活化时,其染色质、DNA和组蛋白都具有免疫原性,能诱导相应的自身抗体生成。

2.分子量大小 抗原的分子量一般在10000以上,一般来说,抗原的分子量越大,含有抗原表位越多,结构越复杂,免疫原性越强。＞100000的为强抗原,＜10000的通常免疫原性较弱,甚至无免疫原性。

3.分子结构 分子量大小并非决定免疫原性的绝对因素,分子结构的复杂性同样重要。明胶分子量为100000,但免疫原性很弱,原因在于明胶是由直链氨基酸组成,缺乏含苯环的氨基酸,稳定性差。如在明胶分子中偶联2%酪氨酸后,其免疫原性大大增强。胰岛素分子量仅5700,但其结构中含复杂的芳香族氨基酸,故其免疫原性较强。

4.分子构象(conformation) 某些抗原分子在天然状态下可诱生特异性抗体,但经变性改变构象后,失去了诱生同样抗体的能力,这是其构象表位改变的缘故。因此,抗原分子的空间构象很大程度上影响抗原的免疫原性。

5.易接近性(accessibility) 是指抗原表位在空间上被淋巴细胞抗原受体所接近的程度。抗原分子中氨基酸残基所处侧链位置的不同可影响抗原与淋巴细胞抗原受体的结合,从而影响抗原的免疫原性与免疫反应性。如图4-4所示,氨基酸残基在侧链的位置不同(A与B相比),其免疫原性也不同;而氨基酸残基由于侧链间距不同(B与C相比),使BCR可接近性不同,因此免疫原性也不同。

6.物理状态 一般聚合状态的蛋白质较单体有更强的免疫原性。颗粒性抗原的免疫原性强于可溶性抗原,因此常将免疫原性弱的物质吸附在某些颗粒物质表面,可显著增强其免疫原性。

(二)宿主方面的因素

1.遗传因素 机体对抗原的应答受多种遗传基因尤其是主要组织相容性复合体(MHC)基因控制。研究发现,不同遗传背景的小鼠对特定抗原的应答能力不同,对某一抗原呈高反应的小鼠品系对其他抗原可能呈低反应性。不同遗传背景的豚鼠对白喉杆菌的抵抗力各异,且有遗传性。多糖抗原对人和小鼠具有免疫原性,而对豚鼠则无免疫原性。个体遗传基因不同,对同一抗原的免疫应答与否及应答的程度不同。MHC基因多态性及其他免疫调控基因差异决定个体对同一抗原的免疫应答与否及其应答的强度差异。

2.年龄、性别与健康状态 一般来说,青壮年个体比幼年和老年个体对抗原的免疫应答强;新生动物或婴儿对多糖类抗原不应答,故易引起细菌感染。雌性比雄性动物诱导抗体的能力强,但怀孕个体的应答能力受到显著抑制。感染或免疫抑制剂都能干扰和抑制机体对抗原的应答。

图4-4 抗原氨基酸残基的位置和间距与免疫原性的关系

(三)抗原进入机体方式

抗原进入机体的数量、途径、次数、频率及免疫佐剂的应用和佐剂类型等都明显影响机体对抗原的免疫应答强度和类型。一般而言,抗原剂量要适中,太低和太高抗原量则可诱导免疫耐受。皮内注射和皮下免疫途径容易诱导免疫应答,肌内注射次之,而腹腔注射和静脉注射免疫效果相对较差,口服易诱导耐受。适当间隔(如1～2周)免疫可诱导较好的免疫应答,免疫次数不要太频繁,频繁注射抗原可诱导免疫耐受。此外,不同类型的免疫佐剂可显著改变免疫应答的类型和强度,弗氏佐剂主要诱导IgG类抗体产生,明矾佐剂易诱导IgE类抗体产生。