药物临床试验不良反应报告

现代药物流行病学的诞生和发展，是基于以下情况：

（一）药物不良反应盛行

随着现代医药学的发展，新的治疗药物层出不穷，它使临床治疗水平不断提高，许多患者得以减轻或消除了痛苦，甚至起死回生。但另一方面，它也给人们带来许多潜在的风险甚至严重危害。药物副反应（adverse drμg reaction ADR）已成为经常、普遍存在的现象，是危害人群健康的重要医源性疾患之一。世界卫生组织（WHO）有材料显示：全球有1／3病死者的死因不是固有的疾病而是不合理用药，住院患者发生ADR的比例为10%～20%，其中有5%的患者因严重ADR而死亡。近年来一些国家的大规模调查结果发现，在非住院患者中，ADR发生率为5%～7%，其中10%可能因此入院；新入院患者中5%是因院外用药出现严重ADR而入院；住院患者中5%～7%因药物治疗而出现ADR，其中约1／2是可以预防的。上海地区医院集中监察结果，住院患者ADR发生率为11．68%～39%。据报道我国每年有数以万计的聋儿发生，其中60%以上为药物性因素所致。如上海市普陀区聋哑学校聋儿听力损失原因的调查结果，其60．78%为药物所致。中药是我国传统医学的特色，国人长期以来似有一种“中药为天然制剂，无毒副反应”之说。但近年临床报告和某些调查发现，中药的毒副反应不容忽视。据1980～1996年间国内就有关中药致肾损害的临床报道的回顾性研究显示：有27种中药材、5种中药制剂，共引起肾损害252例，死亡80例，其中79例死于急性肾功能衰竭。中药致肾损害也已引起国外学者关注，甚提出中草药肾病（Chinese herbs nephropathy）的概念。

（二）药效差异

上市前药物随机对照试验（randomized control trial，RCT）结果与人群治疗的临床实际效果的差异。在药物研制、生产、销售管理制度健全的国家，虽然新药批量生产销售前都经过严格的临床试验，以考核其临床治疗效果和安全性。

1．临床试验研究样本有限　一般为300～500，只能检出发生概率较高（例如＞1%）的不良反应事件，对于发生概率较低的不良反应，包括一些严重的甚至致命性的不良反应，则要求更大的研究样本。

2．临床试验观察期限较短　只能检出一些近期出现的不良反应。要求临床试验解决用药后一至数年，乃至数十年后（如雌激素致阴道腺癌）的药物不良反应，显然是不可能的。

3．临床试验的研究对象　一般都规定了较严格的纳入标准、排除标准，因而其研究结果只能直接应用于一个较局限的人群范围内，不能反映某些特殊人群的问题。虽然可作一定程度的外推，但其把握度明显下降。由于医学伦理的限制，孕妇、小儿、老人等极少被纳入研究对象，除非带有某些特殊目的临床试验。药物市销后，使用药物的人群范围，要比临床试验的研究对象广泛复杂得多。如老人、小孩、孕妇、有多种疾病同时存在的患者等。

4．多药并用影响　新药临床试验中，为了直接考核其效果，往往单用试验药，或以试验药为主，而新药上市后，多药并用并不少见，因而会出现一些新的不良反应，包括药物交互作用引起的不良反应。药物流行病学是临床试验的继续和补充，主要采用非实验的观察性研究方法，因而研究样本可以大至1万乃至数十万，观察人群的年龄、职业及其他人口学特征可以很广泛，观察期限特别是利用医疗保健文件记录在案的资料进行回顾性前瞻研究，期限可以较长，且可以查出发生概率很低、潜隐期很长的药害事件。

（三）不同人种对某些药物反应性的差异

如有效剂量、毒副反应剂量均可有较大差异，因而对进口药物仅以国外临床试验结果作为临床用药依据，有时可能会有很大风险。例如华法林是世界上广泛应用的口服抗凝剂，其正确剂量对药物预防或治疗血栓栓塞的效果及安全性（防止出血）是非常重要的。一项对口服抗凝剂的剂量评估的国际协作调查结果表明：华人对法华林的抗凝作用较为敏感，在香港为达到相似抗凝效果，医师处方的平均剂量为＞2．45mg／d，仅为世界其他地区的半量（4．0～8．76mg／d）。

（四）卫生资源有限与医药费用迅速增大的矛盾日益突出

近年调查发现，不合理用药及药物滥用较普通。如美国学者报道，2　000种上市药品中，有重要价值者仅占5%，有一般作用者占15%，而无治疗价值者竟占80%。加之新药物，特别是所谓高科技的高价药不断问世及正当、不正当的促销，药费消耗不断上升。近年全球药物年营业额已达约2　000亿美元，而各国包括发达国家的卫生资源是有限的。药费激增、资源有限已成为全球性问题。推行合理用药、节约用药已成为药物流行病学研究的一个重要领域。

（五）重大药害事件

重大药害事件的不断出现直接促进了药物流行病学的诞生和发展。近数十年来，由于医药界对药物不良反应的关注，通过临床报告和流行病学调查研究，发现了许多药物不良反应事件。如孕妇使用雌激素对所生女儿青春期后发生阴道腺癌和子宫内膜癌的危险性增加；对早产儿实施高浓度氧治疗后婴儿晶体后纤维增生症的发病率明显上升；使用氯霉素引起再生障碍性贫血；患流感或水痘的儿童、青少年因使用水杨酸药物而引起急性脑组织病变伴肝脂肪变的综合征（Reye综合征）；因使用喹碘方治疗腹泻而发生亚急性脊髓视神经病（简称SMON症）；特别是20世纪60年代初主要发生在西欧的孕妇服用沙利度胺（反应停）治疗妊娠反应（妊娠呕吐症）而在短期内导致成万例短肢畸形儿出现的悲剧事件，震动了医学界，使人们认识到对药物不良反应问题必须予以充分重视，不能等闲视之。此后，开始着手建立药物市销后监测（post market drμg surveillance），孕育着药物流行病学的出现。

研究ADR的常用途径是收集、分析与药物有关的发病和死亡的自发报告，但基于没有对照的个案报告很难确定因果关系。这就导致研究人员、制药企业和药政部门转向流行病学领域寻找方法，并进一步将ADR研究扩大为不良事件研究（adverse events），即通过设立对照组，比较药物暴露人群是否比未暴露人群更容易发生不良结局来评价因果关系。毫无疑问，正确的评价取决于研究设计合理，实施和分析方法得当，以及对结果的合理解释，这都需要具备丰富的流行病学知识。

流行病学是研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学，药物则是影响疾病和健康分布的重要因素之一，如疫苗的问世导致许多传染病流行谱的改变，抗生素的应用使传染病的死亡率大幅度下降。随着新药不断问世，药物不良反应也相继出现，尤其是震惊世界的“反应停事件”，更是唤起了人们对药物上市后的安全性、有效性的关注。1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国际药品不良反应监测试验计划，并于1970年正式成立WHO药物不良反应监测中心。由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人群，应用流行病学知识、方法和理论研究人群中药物的应用及效果，即药物流行病学这门应用学科于20世纪80年代应运而生。