哪种受体引起支气管哮喘

依据COPD的不同分级，GOLD推荐针对病情的严重程度不同采取相应的综合治疗措施（图2－3）。

图2－3　COPD稳定期不同阶段的治疗方案

对于所有级别的患者都需要避免接触危险因素、使用流感疫苗以及必要时使用短效支气管扩张药，随着严重度的增加，逐步增加相对应的治疗措施。由于COPD是一个慢性持续加重的疾病，因此其治疗不能像哮喘一样可以进行降阶梯治疗，同时要注意治疗方案个体化。

（一）避免接触危险因素

（详见第5章第二节）。

（二）增强机体免疫力

进行耐寒训练，适当进行体育运动，在季节变化之前，给予流感疫苗、肺炎链球菌疫苗等，以达到预防相应微生物所致的呼吸道感染，或者给予卡介苗核酸多糖、转移因子、胸腺肽等提高机体免疫，预防和减少急性加重的发生，达到阻断疾病进展的目的。

1．免疫增强剂种类

（1）微生物制剂

①卡介苗相关制剂：卡介苗是牛型结核杆菌的减毒活疫苗，具有较强的非特异免疫刺激作用。卡介苗的有效成分是其细胞壁成分即胞壁酰二肽。它主要通过活化巨噬细胞，促进多种细胞因子的产生，增强NK细胞和K细胞的活性来达到防御感染性疾病发生的目的。

②细菌提取物：口服多价细菌疫苗已证实可预防慢性支气管肺疾病患者呼吸道感染急性发作。

③疫苗：流感病毒灭活疫苗目前常用的包括全病毒疫苗、裂解病毒疫苗和亚单位疫苗3种。流感病毒感染是COPD患者急性加重和重要死亡原因之一，接种流感疫苗可防治呼吸道感染严重发作，可使得COPD的严重程度和死亡率降低50%。肺炎链球菌疫苗推荐使用于65岁及以上的老年患者，可减轻社区获得性肺炎的发生。

（2）免疫制剂：如胸腺肽α1具有抗病毒和增强免疫双重作用。主要通过促进外周血淋巴细胞的T细胞成熟，增加被各种抗原或致有丝分裂原激活后的T细胞产生各种细胞因子，例如干扰素－α、－γ、白细胞介素－2和白细胞介素－3的分泌，增加T细胞上的细胞因子受体水平。它同时通过对T辅助细胞的激活作用来增强免疫反应。

（3）中药及其有效成分：中药黄芪、人参、枸杞子、刺五加、蜂胶、党参、冬虫夏草、灵芝等具有增强机体抵抗力的效用，从中药中提取出多糖，如黄芪多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖等具有增加抗体产生，促进细胞因子的分泌，明显地提高机体的细胞免疫和体液免疫功能的作用。一些菌类植物，尤其是食用菌如香菇、灵芝等的多糖成分，有明显的非特异性免疫刺激作用，可以促进淋巴细胞的分裂、增殖并产生多种细胞因子。目前提取的成分已作为制剂在临床上应用。

2．免疫增强剂代表药物

（1）斯奇康

①成分：卡介菌多糖核酸注射液。

②用法：肌内注射，每次1ml，隔日1次，18支为1个疗程，一般用2个疗程。

③不良反应：在急性发作期使用本品，个别患者在开始用时有咳嗽现象，以后会逐渐减轻；个别患者使用本品有低热现象，无需处理，2～3d后可恢复正常。

④禁忌证：急性传染病、急性结膜炎、急性中耳炎的患者禁用。

（2）兰菌净

①成分：肺炎链球菌3型、化脓性链球菌A、卡他莫兰菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌经溶胞处理而制成的抗原悬浮液。

②用法：滴鼻，寒冷季节开始使用，开始早晚各15滴，连用2瓶后休息2～3周，再用1瓶。

③注意事项：使用前摇匀；第1次用药后可能会出现症状短暂性加重，偶见轻度恶心。

（3）泛福舒

①成分：为草绿色链球菌、化脓性链球菌A、卡他莫兰菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、臭鼻克雷伯杆菌、肺炎双球菌的冻干溶解物。

②用法：急性期，每日空腹服1粒胶囊，直至症状消失，但不少于10d。巩固及预防给药，每日空腹服1粒胶囊，连服10d后停20d，连续3个月。

③注意事项：常见的不良反应有胃肠道紊乱（恶心、腹痛、呕吐）、皮肤反应（疹、荨麻疹）、呼吸道不适（咳嗽、呼吸困难、哮喘）、发热、疲劳、过敏反应。如有持续胃肠紊乱，皮肤反应或呼吸道不适，应停止治疗。

（4）必思添

①成分：肺炎克雷伯杆菌提取的糖蛋白。

②用法：可将胶囊打开，将药与液体或易消化的食物混合后服用；第1个月前8d，2粒，qd，停3周；第2、3个月每个月前8d，1粒，qd。

③注意事项：禁用于具有某种免疫缺陷者。

（5）流感病毒疫苗

①成分：流感病毒灭活疫苗。

②用法：1支，接种；北方地区接种最佳时间每年的10～12月份，南方地区则为每年10月～次年3月。

③注意事项：4℃冷藏保存，使用当季疫苗。禁用：急性发热性疾病患者、慢性病急性发作期、严重过敏体质者以及医师认为不适合接种的人员。

（6）胸腺肽α－1（日达仙）

①用法：急性重症感染：第1周1．6mg皮下注射，q12h，之后1．6mg皮下注射，qd，注射1～2周；慢性感染者：1．6mg皮下注射，bid，维持4周。

②注意事项：储存于2～8°C，配制后马上注射。禁用于使用免疫抑制剂治疗者。

（7）匹多莫德

①成分：人工合成的口服免疫刺激剂。

②用法：预防用药：2袋，qd，早餐前，至少60d；急性期：2袋，bid，共用14d。

③副作用：头晕、恶心、呕吐、皮疹。

（三）家庭氧疗

氧疗目的是为了保证机体组织的氧需要，也就是要使得PaO2≥60mmHg或者血氧饱和度超过90%，使得PaCO2上升不超过10mmHg或pH不低于7．25。研究表明长期家庭氧疗（LTOT），即每日吸氧时间不低于15h，可改善COPD患者的预后，因此推荐在重度和极重度COPD稳定期患者使用LTOT。

LTOT的作用：可提高COPD患者血氧饱和度，增加组织中氧的运输，防止和逆转缺氧所引起的组织损伤和器官功能障碍，解除由缺氧引起的肺血管收缩所致的功能性肺动脉高压，从而延缓肺心病的进展，达到改善生存质量，延长生存时间。

LTOT的指征：①PaO2＜55mmHg或SaO2＜90%；②有夜间低氧血症或者运动时出现低氧的患者；③PaO2在55～60mmHg之间者，如果有组织和器官缺氧的证据（包括肺动脉高压、水肿、精神症状等）。

如何进行LTOT及相关注意事项见第5章第二节。

（四）康复治疗

康复治疗是COPD患者治疗的一项重要措施，目的在于减少症状，改善生活质量。康复治疗包括呼吸生理治疗、全身锻炼、呼吸肌锻炼、营养支持和心理治疗等多方面。具体内容见第5章第一节。

（五）药物治疗

GOLD推荐根据病情分级的不同给予一定的药物治疗，以达到缓解症状，减少复发，提高生活质量的目的。包括以下几类：

1．支气管扩张药　支气管扩张药主要是通过舒张支气管平滑肌来达到改善通气的目的，它并不能改变肺的弹性回缩力，也不能改变疾病的预后。其作用在于减少肺的动态充气过程，从而提高生活质量。吸入给药途径由于较口服途径具有作用直接，用药量小，副反应轻等优点，目前已推荐为首选的治疗手段。常用的支气管扩张药包括以下3类：

（1）β2肾上腺素受体激动药

①作用机制及特点。

a．机制：选择性的兴奋支气管平滑肌细胞表面的β2受体，主要是通过调节支气管平滑肌细胞内环核苷酸的含量达到松弛支气管平滑肌的作用，支气管平滑肌上存在着肾上腺素受体（β2受体），当β2受体兴奋时，激活腺苷酸环化酶，细胞内的三磷酸腺苷在酶的催化下转化成CAMP，CAMP有稳定支气管平滑肌膜电位和松弛平滑肌的作用。

b．特点：增加气道黏液运输的速度，有助于分泌物清除；不被儿茶酚胺氧位甲基转移酶所灭活，支气管舒张作用持久；高选择性，对β1受体兴奋所产生的心血管副作用轻，适用于肺心病患者。

②注意事项：

a．吸入剂型的药物都可出现口咽部刺激感。

b．少数人可见恶心、头痛、头晕、心悸、手指震颤等副作用。剂量过大时，可见心动过速和血压波动。一般减量即恢复，严重时应停药。

c．少数患者可能出现低钾血症，注意检测血钾水平。

d．慎用于：甲亢、糖尿病、心律失常、心功能不全者。

e．β受体阻滞药可拮抗本品的支气管扩张作用，不宜合用。

f．长期用药由于支气管平滑肌细胞表面β受体密度下降可形成耐受性。与糖皮质激素合用时，糖皮质激素可促进支气管平滑肌细胞合成β受体。

③常用的β2肾上腺素受体激动药（表2－4）。

（2）抗胆碱能药

①作用机制：

a．主要是通过拮抗迷走神经释放的递质乙酰胆碱来抑制迷走神经的反射。抗胆碱能药物可阻止乙酰胆碱与支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，从而使得引起的细胞内环磷酸鸟苷酸（cGMP）浓度的降低。即通过抑制气道平滑肌M受体，阻止胆碱能神经兴奋导致的气道平滑肌收缩。

b．此外可抑制节后胆碱能神经兴奋引起的黏液过量分泌，从而还具有控制腺体黏液的分泌及改善纤毛运动的作用。

c．与β2受体具有协同作用。

②用法用量：常用的为短效的异丙托溴铵和长效的噻托溴铵，均为吸入途径给药，其用法用量（表2－5）。

表2－4　常用的β2肾上腺素受体激动药

表2－5　常用抗胆碱能药用法及特点

③注意事项：

a．使用抗胆碱能治疗可引起口干，长期使用可引起龋齿。

b．与其他抗胆碱能药物一样，对于窄角型青光眼、前列腺重度增生、或膀胱颈梗阻的患者应谨慎使用。

c．如果出现窄角型青光眼的征象，应停止使用，并立即给予适当处理。

研究显示，吸入剂型长效抗胆碱能药物，可以持久阻断支气管平滑肌表面的毒蕈碱受体亚型M1、M3受体，避免了因短效制剂对M2受体的阻断而导致的唾液分泌和引起瞳孔散大等副作用，可持久扩张支气管，明显改善症状和减缓肺功能下降的速度，从而延缓COPD的恶化。

（3）甲基黄嘌呤类药物（茶碱类）

①作用机制：

a．通过抑制磷酸二酯酶（PDE）活性，减少CAMP水解，使得支气管平滑肌细胞内CAMP水平上升，从而发挥支气管舒张。

b．刺激肾上腺分泌肾上腺素，增强呼吸肌收缩，兴奋呼吸中枢，消除膈肌疲劳，改善呼吸功能；对心血管系统作用：强心利尿。

c．增加气道纤毛的气道廓清作用：促进排痰，使通气顺畅。

d．抗炎、免疫调节作用：增加机体免疫调节作用。

②注意事项：

a．由于茶碱的有效血药浓度和中毒浓度接近，因此常规治疗血药浓度宜控制在5～10μg/ml，应定期监测血清茶碱浓度。

b．茶碱的毒性常出现在血清浓度为15～20μg/ml，多见恶心、呕吐、易激动、失眠等，当血清浓度超过20μg/ml，可出现心动过速、心律失常，超过40μg/ml，可出现发热、失水、惊厥等症状，严重者呼吸、心跳停止致死。

c．活动性消化道溃疡和未经控制的惊厥性疾病者禁用。

d．慎用于甲亢、癫、慢性酒精中毒、肝功能严重损害。

e．肾功能或肝功能不全的患者，年龄超过55岁特别是男性和伴发慢性肺部疾病的患者，任何原因引起的心力衰竭患者，持续发热患者。使用某些药物的患者及茶碱清除率减低者，在停用合用药物后，血清茶碱浓度的维持时间往往显著延长。应酌情调整用药剂量或延长用药间隔时间。

f．茶碱制剂可致心律失常和（或）使原有的心律失常恶化；患者心率和（或）节律的任何改变均应进行监测。

g．合用地尔硫、维拉帕米可干扰茶碱在肝内的代谢，西咪替丁可降低本品肝清除率，合用时可增加茶碱的血清浓度和（或）毒性；某些抗菌药物，如大环内酯类、氟喹诺酮类、林可霉素等可降低茶碱清除率，增高其血药浓度，尤以红霉素和依诺沙星为著，当茶碱与上述药物伍用时，应适当减量。

h．苯巴比妥、苯妥英钠、利福平可诱导肝药酶，加快茶碱的肝清除率；茶碱也干扰苯妥英钠的吸收，两者血浆中浓度均下降，合用时应调整剂量。

i．使用氨茶碱静脉注射，每次0．125～0．25g稀释至20～40ml，注射时间不得短于10min。极量一次0．5g，1g/d。

③常用药物（表2－6）。

表2－6　常用茶碱类药物用法

（4）支气管扩张药的联合使用

①吸入治疗时抗胆碱能药物与β2受体激动药联合应用：抗胆碱药物主要作用于大气道，抑制气道M受体，使收缩的支气管扩张，同时减少黏液的分泌，是治疗COPD的基础药物之一。而β2受体激动药主要作用于小气道，通过兴奋气道β2受体而使痉挛的支气管舒张，两者作用机制、作用部位不同、作用时间不同的药物联合应用可提高其疗效。联用β2受体激动药与抗胆碱能药后较单药FEV1显著增加，急性发作次数和住院天数明显减少。抗胆碱能药和β2受体激动药均有长效制剂和短效制剂，联用的方案：

a．短效β2受体激动药与短效抗胆碱药联合（可必特）。

b．长效β2受体激动药与短效抗胆碱药联合。

c．长效β2受体激动药与长效抗胆碱药联合。

②联用注意事项：选择何种或者几种支气管扩张药联用，需要根据患者个体对于药物的反应和出现的副作用来综合考虑，因此用药强调个体化。同时需要强调除吸入型的福莫特罗外，所有的长效支气管扩张剂只能作为维持治疗的支气管扩张药物，不应作为急性发作的初始治疗，即抢救治疗药物使用。

2．糖皮质激素　糖皮质激素由于具有强大的抗炎作用和减轻黏膜充血水肿作用，多中心研究结果表明在COPD急性加重期全身应用糖皮质激素利大于弊，可以缩短病程，帮助尽快改善肺功能。但不主张大剂量长期应用。COPD急性加重期雾化吸入糖皮质激素其疗效也肯定，其副作用较全身用药明显减少。

对于稳定期患者，多项临床研究显示：长期吸入糖皮质激素并不能减缓COPD患者FEV1的下降速度，也不能减少β2受体激动药的使用量，对生存也无明显益处。但长期吸入糖皮质激素后呼吸道症状和健康状况有所好转，急性恶化加重的次数减少，可改善患者呼吸困难症状，提高其生活质量。但最新研究发现有增高COPD患者得肺炎的趋势。GOLD推荐长期吸入糖皮质激素主要适合于以下情况：

（1）有临床症状，并对吸入糖皮质激素治疗肺功能有反应者。

（2）FEV1＜50%预计值的Ⅲ级以上者，反复急性发作需用抗生素和（或）口服糖皮质激素者。

（3）痰中嗜酸性粒细胞增多的COPD病人对吸入糖皮质激素的疗效较好。

（4）联合吸入β2受体激动药和激素比单用好。β2受体激动药扩张支气管，增强糖皮质激素受体核移位，糖皮质激素具有抗炎，促进β2受体合成的作用，两者联用具有协同作用。

3．抗氧化剂　氧化应激参与了COPD的发病，对肺有损伤作用，因此理论上讲抗氧化可用于COPD的治疗。目前常用的为N－乙酰半胱氨酸，可以降低COPD反复加重的频率。用法：口服每次300mg，3次/d；喷雾吸入10%溶液，每次1～3ml，2～3次/d。

4．祛痰药　对于痰液黏稠的COPD患者使用祛痰药，可以改善其通气功能，缓解其症状。常用祛痰药物有以下几类：

（1）恶心性或刺激性祛痰药：如愈创木酚甘油醚、氯化铵，通过促进呼吸道腺体分泌增加，使得痰液稀释而利于咳出。

（2）黏痰溶解剂：乙酰半胱氨酸，作用于痰中黏性成分黏多糖和黏蛋白，使得痰液化，黏滞度下降利于咳出。

（3）黏液调节剂：氨溴索、溴己新、羧甲司坦、福多司坦、厄多司坦，促进气管、支气管的黏液产生细胞分泌，并促进黏液排出。

（4）黏液促排剂：标准桃金娘油，改善黏液纤毛清除系统的功能，稀释和碱化痰液，增强纤毛运动，促进痰液排出。

（六）肺减容手术

主要是通过切除部分肺组织（即肺减容），以减少肺的过度通气，改善呼吸肌做功，增强肺弹性回缩力，改善呼气流速，从而达到提高活动耐力，改善生活质量的目的。适用于：有明显呼吸困难，内科治疗无效；FEV1＜35%预计值；肺动脉压＜35mmHg；胸片提示胸廓过度扩张，膈肌低平者。但远期疗效尚不肯定，目前仅作为姑息治疗的手段。