的特殊临床表现

MDS常见临床表现为贫血、中性粒细胞减少引起感染发热以及血小板减少所致出血。但有以下特殊表现作为MDS的特殊类型。

（一）无巨核细胞性血小板减少性紫癜及难治性血小板减少症

此种MDS约0．7%，血小板减少为MDS的唯一发现。Menke等报道11例难治性血小板减少症，PB有大卵圆红细胞，颗粒少巨大血小板和小巨核细胞，BM中巨核细胞有病态，抗血小板抗体阴性，有克隆性染色体异常有＋8、－3、－5、－20等。皮质激素治疗无效。平均随访5．6年（6个月至10．5年）转为白血病。

（二）老年特发性大红细胞性贫血

可作为MDS早期，维生素B1、维生素B12和叶酸治疗无效或开始有效继续治疗Hb下降。一组47例，51%BM象也不支持MDS，但BM活检79%符合MDS。40%～70%有细胞遗传学异常，如第5、7、8、号染色体异常。

（三）网织红细胞增高的MDS

患者为老年人，主要为贫血，网织红细胞（Ret）增高，而无引起Ret增高的疾病，如溶血性贫血、出血性疾病和维生素缺乏。PB和BM有病态造血现象。染色体有t（1；14）（q42；q32）。1q42上虽无癌基因，但有对细胞增殖分化重要的ADP核糖基转移酶（ADPT）基因，可能与本病有关。Ret增高不是红系生长旺盛而是成熟障碍，生存期延长所致。正常Ret　50%在36小时消失成熟为红细胞。本病Ret生存期可达4天以上，可能与RNA代谢异常、Ret成熟缓慢使Ret假性增高。

（四）伴有自身免疫现象的MDS

MDS常有免疫细胞功能损害。B细胞异常表现有：高丙球蛋白血症、低丙球蛋白血症、单克隆免疫球蛋白增多及器官特异性及非特异性自身抗体，T细胞异常表现在：CD4＋T细胞亚群减少、CD8＋T细胞亚群亦可减少，对刺激反应增生活性差，CD57＋的NK细胞减少，CD56＋NK细胞正常。抗肿瘤及抗体依赖性细胞毒活性减低，生成IFNα能力减少，抑制BM前体细胞活性减低。单核细胞数正常、增高或减低，吞噬功能减低。由于免疫功能缺陷，可出现肿瘤特别是淋巴系恶性病及自身免疫性疾病。

我院报道RA和RAEB各1例，于输血交叉配血困难时发现Coombs试验阳性（IgG型C3型各1例），均以肾上腺皮质激素治疗使贫血改善。

我国医学科学院血液学研究所分析90例MDS，29例（32．2%）至少有一项免疫异常：Ig增高20例（22．2%）、降低9例（10%），血循免疫复合物、类风湿因子、直接Coombs试验阳性分别为6例（6．7%）、2例（2．2%）和2例（2．2%），Coombs试验阳性者2例在病程晚期出现溶血。

Luraschi等40例MDS均有淋巴细胞减低，24例有高丙球蛋白血症，2例Coombs试验阳性，4例抗核抗体阳性，以高危型MDS者居多。Solal－Celigny等分析41例中5例Coombs试验阳性，4例冷凝集素增高，13例抗I自身抗体阳性，2例有M蛋白均无多发性骨髓瘤。Konstantindou等观察30例MDS有自身免疫性溶血性贫血6例，桥本甲状腺炎8例，免疫性血小板减少1例，皮质激素治疗好，MDS分型以RAS和CMML较多。Enight等发现221例MDS中30例（13．6%）有自身免疫临床综合征。在MDS前出现者7例，同时出现者7例，在MDS后0．5～50个月出现者16例，MDS分型计RA　15例、RAS　7例、RAEB　2例、CMML　1例、未定型2例。自身免疫临床综合征多表现为皮肤血管炎，结节性动脉周围炎样血管炎，亦可为肺间质纤维化、干燥综合征、雷诺现象、多发性多软骨炎、自身免疫性溶血性贫血、肾小球肾炎、肌炎等。也有无临床表现，仅有血清学自身免疫现象，如抗核抗体、类风湿因子、冷球蛋白、高或低丙球蛋白血症、抗中性粒细胞抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、狼疮抗凝物质、抗红细胞抗体等。补体C3、C4、CH50减低。病程进展较无自身免疫现象者快。Hamblin等于104例MDS中观察到2例恶性贫血、2例甲状腺功能减退、1例恶性贫血和甲状腺功能减退，3例溶血性贫血。Lossos等15例MDS中7例（47%）抗磷脂抗体阳性（IgG　5例，IgG＋IgM 2例），在MDS诊断前数月即升高，均无血栓形成。Saitoh等报道125例MDS中5例（4%）有肾小球肾炎，其中表现为肾病综合征，均为CMML，1例以羟基脲和依托泊苷治疗明显改善，而且血中肿瘤坏死因子α（TNFα）也降低。Castro等和George等也指出MDS可有风湿病样和免疫过程表现为皮肤血管炎、周围神经病和狼疮样综合征、血清学阴性关节炎、胸膜炎、心肌炎等，对皮质激素反应好。

以上提示有的MDS发生可能与自身免疫机制有关，说明MDS应用免疫调节治疗的合理性。

（五）MDS髓外病变粒细胞肉瘤

粒细胞肉瘤亦称为原粒细胞瘤或单核细胞瘤，系指髓系白血病细胞髓外浸润形成肿瘤。如细胞含大量髓过氧化物酶，则浸润处呈墨绿色称为绿色瘤。由于细胞很幼稚无明显髓系细胞分化可误为大细胞淋巴瘤或未分化癌。细胞化学氯乙酸酯酶、抗溶菌酶及免疫过氧化物酶阳性有助于诊断。免疫表型亦有利于鉴别。List等观察到MDS有粒细胞肉瘤者4%，多发生于皮肤、淋巴结、脑、鼻窦和结肠，有预后意义。50%以上出现在向急性白血病转化前数月。

（六）低增生MDS

虽然大多数MDS的BM是增生的，但有一部分MDS患者BM增生减低，称低增生MDS或低白细胞性MDS。此型MDS约为MDS中10%～38%。Tricot将BM有核细胞增生程度＜30%作为低增生MDS；Yoshida等将＞60岁的MDS，BM切片造血组织容积≤20%和年龄＜60岁者造血组织容积＜30%作为低增生MDS。Frisch等在495例MDS患者BM活检中15%为低增生。Mangi等在63例MDS中10例（16%）为低增生MDS。Tuncer等在33例儿童MDS中有8例（24%）为低增生MDS。Tuzuner等在100例MDS中有28例（28%）为低增生MDS，其中RA 16例、RAS 2例、RAEB 6例、RAEBT和CMML各2例，中位数生存为32个月，临床特点与增生型MDS无异。此型MDS由于骨髓涂片及活检细胞少，故仔细分析PB血细胞病态现象特别重要。

北京协和医院分析219例MDS中25例（11．4%）为低增生MDS，临床上贫血和出血较重，易于感染，PB全血细胞重度减低，也有一系或两系血细胞重度减低，BM涂片显示增生低下。并提出诊断标准：①PB＞二系血细胞减少；②BM＞2个部位穿刺涂片显示增生低下；③BM组织学显示造血细胞减少，脂肪组织增加但无纤维组织增生；④BM象≥二系血细胞有病态造血现象或原始细胞＞0．05（5%）。

骨髓增生程度在病程中可相互转化，由低增生转为增生或由增生活跃转为低增生。转化白血病时，增生程度亦可变化，可转化为低增生AML或增生活跃AML或ALL，故低增生MDS为MDS病程中一个阶段。

低增生MDS中RAEB／RAEBT易与低增生AML相混，两者均有PB全血细胞减少，很少有幼稚细胞，无脏器肿大，骨髓细胞增生＜0．30（30%）；不同处在于后者BM原始细胞占非红系有核细胞中0．30（30%）以上（FAB标准）或0．20（20%）以上（WHO标准）。

低增生MDS极易与AA混淆，两者均有全血细胞减少，BM增生减低，红系与粒系病态造血现象不太显著，同时巨核细胞数减少或缺如，不能分析其形态。也有AA转为MDS最终演变为急性白血病。曾有31例AA用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或抗淋巴细胞球蛋白（ALG）治疗有效，于诊断AA　5个月至5年转为MDS者5例；而ATG（ALG）治疗无效22例中6例转为MDS。此11例AA转化MDS中6例RA（3例有PNH样特征）、1例RAS、4例仍为低增生。Wang等有1例RAS于随访中BM增生逐渐减低，全血细胞减少，环状铁粒幼细胞减少而消失，巨核细胞亦减少而缺如，于RAS诊断1年3个月转为典型AA。说明AA、MDS及白血病间关系密切。个别病例可视为一种疾病发展的三个不同阶段。

低增生MDS与AA鉴别要点前已述及，重点有：①前者常有二系病态造血较明显（14%有1系病态造血），原始＋早幼粒细胞＞0．01（1%），可有克隆性异常染色体如－5／5q－、－7／7q－、20q－、＋8等，BM活检造血组织＜0．30（30%），36%可有ALIP，71%有网硬蛋白纤维增生和巨核细胞异常聚集等。AA者造血组织＜0．20（20%），无巨核细胞，粒细胞减少，浆细胞等非造血细胞增多，无染色体异常等；②铁代谢研究，AA者无一例有环状铁粒幼细胞，组织细胞内铁呈球菌型者少。血清铁半衰期AA者无例外延长，而MDS者正常或缩短；③BM增殖细胞核抗原（PCNA）为一种细胞相关性36kD酸性核蛋白，含量与细胞转换程度有关。MDS者PCNA为43．59%±13．3%，在正常范围，而AA者明显减低为14．8%±6．4%；④用MRI检测，两者均减低，MDS者增生灶多；⑤MDS者CD34＋细胞明显高于AA者，分别为0．94%±1．1%和0．04%±0．1%；⑥以全反式维A酸60mg／d，骨化三醇0．5μg／d和达那唑（炔睾醇）400mg／d治疗1个月，MDS者有所改善，AA者无变化。

（七）具有MD和骨髓增殖性疾病重叠特征的MDS

如有病态现象的慢性中性粒细胞白血病（CNL－D）、骨髓增生异常－骨髓增殖综合征（RAS伴血小板增多，MD－骨髓纤维化，CMML，不典型慢性髓系白血病等），WHO已有MD／MPD的新分类（参阅第3章）。

（八）伴嗜酸粒细胞增多的MDS（MDS－Eo）

Matsushima等在114例MDS中发现8例（7%）MDS－Eo，计RA　2例、RAEB　5例、RAEBT　1例。有以下特点：①平均发病年龄68．5岁；②多有重度贫血、白细胞数减少或增高，血小板数正常；③嗜酸粒细胞百分比增加，无单核细胞增高；④BM有核细胞增生，三系都有病态，异常嗜酸粒细胞＞0．05（5%），表现为胞质颗粒减少，分布不均，有空泡和嗜碱性颗粒，核分叶少，可呈环状，过氧化物酶可阳性，糖原与酯酶染色阴性；⑤乳酸脱氢酶增高；⑥8例中6例（86%）有染色体异常，仅1例为16号染色体异常；⑦易转化为白血病，中位数生存期为8．5个月，较其他MDS（16～22个月）为短。

新疆医科大学第一医院在112例MDS中有6例（5．4%）MDS－Eo，计RA、RAEBT各1例，RAS和RAEB各2例。男4例女2例，平均发病年龄49．8岁。无肝脾淋巴结肿大。PB与 BM病态嗜酸粒细胞分别为0．055～0．145（5．5%～14．5%）和0．060～0．265（6%～26．5%），可有核仁的幼稚嗜酸粒细胞。2例分别于2个月和3个月转化为AML－M2。

（九）20q－综合征

发生率为2%～10．7%。临床特点为：①男性多，中位数发病年龄69岁（55～86岁）；②MDS分型以低危型RA／RAS多；③无或轻度贫血，血小板数＞50×109／L；④多无脏器肿大，无感染，无出血；⑤BM增生，多有三系病态造血现象，粒系病态较轻；⑥病情多稳定，中位数生存＞42个月，11%可转化白血病；⑦细胞遗传学唯一异常为20q－。

20q－断裂点处含有下列基因：腺苷脱氨酶（ADA）、磷脂酶C1（PLC1）、拓扑异构酶I（TopoI）、PPBG和semenogelin等。前三种可能与本病发生相关。

（十）Ph＋／BCR－ABL＋的MDS

有的RAEB和RAEBT有Ph染色体和BCR－ABL融合基因编码p190，患者多为＞60岁男性，进展快，于2～9个月转为AML，治疗反应极差。按WHO意见，这种MDS应归为慢性粒细胞白血病（CML），按原始细胞数分期。Michallet等1例RAEB，原始细胞免疫表型为CD34－、CD13＋、CD33＋，细胞遗传学显示＋8，AML治疗方案2个疗程而CR。行HLA完全相合的非清扫性外周血干细胞移植，3个月后复发，染色体无＋8，而有5q－和Ph染色体及BCR重排。治疗以格列卫（STI 571）和化疗短期有效。我院见到一例BCR－ABL融合基因阳性，血小板增多的RAEB－2。男性，65岁，因面色苍白、无力2个月，于2003年3月10日入院。查体：贫血貌，无黄疸及出血，浅表淋巴结不大，心肺无异常，脾于左肋缘下1cm可触及。血象：Hb 60～84g／L，WBC（3．8～7．7）×109／L，单核细胞＜1．0×109／L，PLT（845～280）×109／L。BM有核细胞增生明显活跃，原粒细胞0．11（11%），巨核细胞633只，PLT大堆多见，三系明显病态，BCR－ABL融合基因阳性，给予全反式维A酸、小剂量阿糖胞苷及α干扰素治疗而好转。本例BCR－ABL阳性应诊为CML加速期，但三系明显病态造血，也不符合特发性血小板增多症，而且也不能归入WHO的MD／MPD中，引起归属的困难，我们将其称之为BCR－ABL＋血小板增多的RAEB－2。复旦大学华山医院姬美容等报道3例（2男1女），年龄42～45岁，分别因发热、间断性齿龈出血、双下肢瘀斑就诊。肝脾均不大。血常规：全血细胞减少，单纯红细胞减少和单纯粒细胞减少各1例。白细胞分类：2例有原幼粒细胞、幼红细胞，1例有幼粒细胞、小巨核细胞。骨髓象均增生活跃，≥二系髓系病态细胞≥0．10（10%），原粒细胞分别为0．025（2．5%）、0．014（1．4%）、0．070（7%）。细胞遗传学检查：Ph／BCR－ABL双阳性1例，Ph＋／BCR－ABL－和Ph－／BCR－ABL＋各1例。3例的临床表现、血常规、骨髓象均不支持慢性粒细胞白血病。

（十一）MDS与惰性大颗粒淋巴细胞增生症

Mavromatis报道55例MDS中有14例（25%）NK细胞增多，其中7例为肿瘤性有TCR重排或异常免疫表型，同时表达CD2、CD16、CD56，而CD3和CD57阴性。7例无克隆性异常免疫表型。此14例中12例粒细胞减少，7例还有血小板减少和贫血。BM符合MDS者10例。克隆性NK细胞占T细胞中0．10～0．45（10%～45%）。惰性大颗粒淋巴细胞增生症可误为MDS。

（十二）MDS－PNH综合征和AA－MDS综合征

Iwanaga等分析31例RA，4例（13%）Ham试验阳性，CD59－红细胞0．12～0．22（12%～22%），粒细胞为0．16～0．95（16%～95%），均有PIG－A基因突变，其中3例有2种PNH克隆。我院有1例RAEB，Ham试验阴性，但PB三系血细胞的CD55和CD59均明显减低。至于AA－MDS综合征指AA转化为MDS或MDS转化为AA，表现为全血细胞减少，AA转为MDS者BM常增生有明显病态，MDS转为AA者骨髓增生减低，病态造血现象消失，非造血细胞增多，网状纤维团易见，浆细胞增多，BM活检也符合AA，不能诊为低增生MDS。我们分析24例RA，随访167～780天，4例转为典型CAA，转化中BM有核细胞增生逐渐减低，巨核细胞减少，病态造血现象减弱，网织红细胞减少，PB中原有幼红、幼粒细胞消失。15例RA作PNH三项（Ham、糖水、蛇毒溶血试验）试验，4例阳性，阴性者11例中作CD55有3例减低。

（十三）MDS的皮肤表现

Avivi等报道MDS皮肤病变发生率7．8%（14／180）且可作为MDS首发表现。有特异性皮损或恶性造血细胞浸润较为少见，其出现提示预后不良，进展快速，＞50%演进为AML。Avivi等14例中有2例属此；非特异性皮损较常见有：皮肤感染、皮肤血管炎、中性粒细胞性皮炎（Sweet综合征、坏疽性脓皮病、隆起性红斑等）以后者较常见。

曾见1例RA有皮肤多发性压痛性皮下结节，活检组化及免疫表型展示溶菌酶阳性、POX＋、CD34－、HLA－DR＋、CD11a＋、CD33＋、CD56＋、CD68＋、CD4＋，其他全T和全B抗原均阴性，染色体有－7、＋8、＋12、＋18诊为CD56＋非白血性白血病皮病。给予地塞米松、甲氨蝶呤、柔红霉素、阿糖胞苷联合治疗而消失，3个月后复发转为AML－M4，再治疗无效。

Sweet综合征亦称急性发热性中性粒细胞皮病，为见于面部、颈部、上肢或广泛分布的红色水肿斑块，可发生脓疱，同时有发热（可先于皮损数日至数周）、肌痛、关节痛、头痛、无力、结膜炎和表巩膜炎，亦可有肾、肝、肺等症状，对皮质激素反应好，Avivi等报道5例。

坏疽性脓皮病也较常见，为发生在下肢、臀部和腹部的疼痛性结节或脓肿破裂形成进行性增大的溃疡，边缘隆起疼痛，也可有系统性症状发热、疲乏。Avivi等报道7例。

隆起性红斑少见，为手、肘、膝关节伸侧对称性结节，也常伴发热、疲乏、关节痛等，有的可表现为糙皮病样皮损，浸润的中性粒细胞分叶少或分叶多。

另一组41例有中性粒细胞性皮炎的MDS中，23例（56%）为Sweet综合征，9例（22%）为坏疽性脓皮病，2例（5%）为隆起性红斑，还有7例不能分类。8例皮病发生在MDS前，17例同时发生，16例发生在MDS后。也有伴发结节性脂摸炎（回归发热性结节性非化脓性脂摸炎、Weber－Christian病），对皮质激素治疗反应好。

（十四）红系增生低下的MDS

亦称纯红细胞再生障碍MDS（MDS－PRCA），发生率为MDS中2．9%，多有单克隆或寡克隆CD8＋T细胞扩增，CD4＋／CD8＋比值倒置。可能为免疫介导造血干细胞不能向红系分化或红系前体细胞过度凋亡所致。其特征为：①外周血仅表现为中度至重度大细胞贫血，网织红细胞减少，白细胞和血小板数通常正常，白细胞亦可增高或减少，血小板也可增多或减少；②骨髓至少两系血细胞有病态细胞≥0．10（10%），红系增生低下＜0．05（5%）或缺如；③MDS多为RA，亦可为RAS、RAEB或伴有MD与骨髓增殖病（MPD）双重特征（CMML）；④核型可正常，异常核型常为5q－、三体8、del 11q23等，无单独5q－者；⑤多发生在老年男性。复旦大学华山医院报道4例中女性3例，骨髓红系增生低下，红系为0～0．035（0～3．5%）。1例于6个月后转为急性髓系白血病。我院也见到2例。诊断 MDSPRCA一定要除外大颗粒淋巴细胞白血病、胸腺瘤和其他能引起PRCA的疾病。常用治疗MDS的药物无效，而环孢素A、抗胸腺细胞球蛋白、沙利度胺、亚砷酸等有效。此型MDS Wang等报告16例，其中9例与MDS同时诊断，4例MDS红系增生逐渐减低而成，3例于PRCA病程中发生典型MDS。

（十五）JAK2V617F＋的MDS

近年来JAK2V617F突变作为Ph／BCR－ABL阴性慢性骨髓增殖性疾病（真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化等）的标志性变化已成共识，以此可作为与反应性或继发性红细胞增多、血小板增多的鉴别要点。目前发现有的MDS JAK2V617F阳性。以伴有血小板增多的环状铁粒幼细胞难治性贫血JAK2V617F阳性率可高达60%，CMML 3%～20%阳性，一般MDS 5%阳性，提示有骨髓增殖特点的MDS，此突变阳性率较高。不同于一般MDS的特点有：①三系血细胞数减低程度轻或正常或增高；②脾大多见；③易发生骨髓纤维化。

（十六）低病态造血细胞（＜10%）的MDS

临床上常见到中年及老年患者，血常规显示一系、二系或全血细胞减少，分类可发现数量不等的原幼细胞或无原幼细胞。骨髓象显示增生活跃，原粒细胞0～0．03（0～3%），病态造血细胞＜0．10（10%）或无病态造血细胞。骨髓活检病理也无ALIP或仅有粒系早期细胞增多，或有网硬蛋白纤维增多，不足以诊断骨髓纤维化。复旦大学华山医院报道4例，并认为可按Ramos等于1999年提出MDS最低诊断标准：骨髓原始细胞≥0．03（3%）和（或）环状铁粒幼细胞≥0．03（3%）加上细胞遗传学变化，或骨髓原始细胞＜0．03（3%），外周血有原幼细胞，遗传学有常见于MDS的del 5q、三体8、del 7q、del 20q异常，可诊为MDS。如果能有下列改变，则诊断MDS的佐证更充分：①骨髓CD34＋细胞≥0．01（1%）；②幼红细胞糖原染色阳性；③生存素（survivin）和（或）WT1阳性。

（十七）三系血细胞正常的MDS

此等患者多次血象三系血细胞均正常。仔细观察三系血细胞或多或少有病态，如粒系有胞质颗粒减少或无颗粒，胞核分叶少呈Pelger样，成熟红细胞大椭圆状，巨大血小板，气球样血小板，以及分类中偶见原幼细胞。骨髓多增生活跃以上，原始细胞百分比正常或增高，有明显≥二系病态造血细胞≥0．10（10%）。

（十八）AT－MDS

多数MDS贫血为大细胞或正细胞性，平均MCV97．3fl，MCH32．3pg，而AT－MDS为小细胞性低色素性贫血，平均MCV75．2fl，MCH22．4pg。HbH增高，无任何地中海贫血史和家族史，可有Xq13上ATRX基因突变，称为AT－MDS。获得性а地中海贫血也可见于其他恶性血液病，如ALL、AML、ET、PMF。