非甾体抗炎药抑制哪个部位

非甾体类抗炎药（nonsteroida1anti-inflammationatorydrugs，NSAIDs）系指具有抗炎、止痛和解热作用的非类固醇类药物。非甾体类抗炎药反应良好是强直性脊柱炎区别于其他腰腿疾患的特点之一，其对强直性脊柱炎有良好的消炎解痛和减轻晨僵的作用。虽然不影响疾病自然病程，但由于能缓解症状，有助于患者坚持医学治疗和体育锻炼和从事正常的生活与工作，其意义不可忽视。

非甾体类抗炎药物种类繁多，目前国内常用的非甾体类抗炎药物见表7-1。

表7-1　常用的非甾体类抗炎药

非甾体类抗炎药虽然种类较多，但它们具有相同的药物作用机制。在适宜的实验条件下，已经证明非甾体类抗炎药可解离氧化磷酸化作用，抑制溶酶体酶释放，抑制补体激活，拮抗激肽的生成及其活性，抑制环氧合酶、脂氧合酶、磷酸二酯酶、自由基，改变淋巴细胞反应性及减低粒细胞和单核细胞的移动性和吞噬作用。然而，近30年和非甾体类抗炎药物作用机制最为相关的研究，集中在前列腺素和环氧合酶方面。环氧合酶呈现环氧合酶和氢过氧物酶活性。环氧合酶首先环合花生四烯酸形成前列腺素G2（PGG2），然后过氧物酶将PGG2还原成前列腺素H2（PGH2）。现已证明环氧合酶有2种不同的结构，即环氧合酶1（cyclooxygenaase-1，简称COX-1）和环氧合酶-2（COX-2），称为同工酶。二种同工酶有60%的氨基酸序列有同源性，并可均使花生四烯酸代谢成前列腺素。2种同工酶之间的最重要的区别是它们的组织表达和调节的类型不同。COX-1基本表达在所有组织，最明显的是在血小板、内皮细胞、胃肠道、肾的微脉管系统、肾小球和集合管。在刺激条件下，COX-1的表达可增加2～4倍，它不受糖皮质激素的影响。另一方面，COX-2在基础条件下在大多数组织是不能测出的，而且它表达在许多细胞类型，包括巨噬细胞、成纤维细胞、软骨细胞及表皮和内皮细胞。在炎性细胞因子，生长因子或内毒素刺激下，COX-2可增长10～80倍。而且，COX-2在转录表达水平，或它的稳定性受糖皮质激素抑制或影响。

从以上观察显示，COX-1作为“管家基因”是调节正常的体内平衡功能，如维持胃黏膜的完整性，血小板的功能及肾血流量。经诱导迅速增加的COX－2则参与组织的病理和炎性过程。

观察发现，当非甾体类抗炎药达到能抑制COX-2的浓度时，COX-1通常也会受到抑制，这也可能就是各种药物的疗效和不良反应往往并存的一种原因。认为非甾体类抗炎药的疗效与对COX-2的抑制有关，及非甾体类抗炎药的一些常见而重要的不良反应与对COX-1的抑制有关，以及以往的许多非甾体类抗炎药对环氧化酶的抑制缺乏选择性等事实和观点，已逐渐被人们接受，从而激发了研究者们，一方面去重新测试和评价已上市的非甾体类抗炎药对COX－1和COX-2的抑制作用；另一方面致力于研制新型选择性环氧化酶-2抑制药。随着对环氧化酶2种同工酶的认识及药物研究的发展，有人提出按照药物对环氧化酶抑制的特点和倾向性进行非甾体类抗炎药的分类，即将环氧化酶抑制药分为以下四类。

（1）COX-1特异性抑制药：指针对抑制COX-1，而对COX-2没有活性的药物，目前被认为属于此类的只有小剂量阿司匹林。

（2）COX非特异性抑制药：系指对COX-1和COX-2的抑制作用在生物学上或在临床上没有差异性的一类药物。

（3）COX-2倾向性抑制药：这类药物具有抗炎和止痛作用，在抑制COX-2的同时，对COX-1不产生明显影响，但在较大剂量时对后者也有抑制作用。

（4）COX-2特异性抑制药：这类药物对COX-2有选择性抑制作用，即使应用最大治疗剂量时也不会引起对COX-1的抑制性。

然而近几年的研究进展认为，将COX-1仅限于生理性要素酶，及将COX-2仅限于诱导酶的见解似乎过于简单。一度认为COX-1不直接参与炎症，然而近期研究发现，在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和COX-2，在体外培养的类风湿滑膜细胞显示巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞及单个核炎性细胞均表达此2种酶。敲除COX-1的BALB／c小鼠可减轻对花生四烯酸的炎症反应，而敲除COX-2的鼠经炎性刺激同样可出现炎症反应，且其反应程度与对照鼠无明显差异。说明COX-1不仅是要素酶，也是诱导酶，它参与炎症并有加重炎症的作用；而COX-2尽管与炎症有关，但它的缺乏未必不出现炎症反应。胃肠道的大部分细胞保护性前列腺素是由表达的COX-1合成，它要分布在胃、盲肠和结肠。实验证实，敲除COX-1的小鼠没有任何胃肠生理学异常，也无肉眼和显微镜下可见的胃损伤，而且，由吲哚美辛诱导的胃病变比对照组轻和发生率低。提示COX-1不是唯一产生保护性前列腺素的酶，单纯缺乏COX-1也不足以引起胃病变。尽管COX-2在胃黏膜一般是诱导的，但有研究发现COX-2也表达在胃肠道。在鼠的盲肠和远端小肠有高浓度的要素性COX-2，在人的肠黏膜和内皮细胞也有COX-2表达，并且在胃溃疡边缘明显增多。在结肠，COX-2有抵抗细菌侵入作用，因为发现敲除COX-2的鼠发生腹膜炎。同时还发现，经选择性COX-2抑制药处理的动物，结肠病变加重，甚至出现穿孔或死亡。另有观察显示，鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2mRNA表达，而使用选择性COX-2抑制药可延迟溃疡愈合。以上资料提示，COX-2同样也是表达在正常胃肠组织的要素酶，对维持黏膜完整性发挥作用。当胃肠黏膜损伤时出现高表达的COX-2，可发挥对黏膜的保护机制及参与病变的修复过程。肾是COX合成前列腺素的重要部位及前列腺素作用的靶器官。曾认为COX-1生来表达在肾并维持肾内环境恒定，而COX-2为诱导酶，不出现在正常情况下，但遇特殊刺激则迅速表达。实验证实人和动物的肾组织生来均有COX-1和COX-2的表达。在正常鼠COX-2表达在近肾小球的致密斑、Henle上行肢的表皮细胞及乳头间质细胞。COX-1生来表达在肾，但其位于髓质集合管和髓质间质细胞。在成年人，COX-2位于肾小球足细胞及肾动脉和静脉的内皮细胞和平滑肌细胞；COX-1位于集合管细胞、皮质和髓质的间质细胞及入球小动脉的内皮细胞。在人类胎儿肾中的动脉和静脉的内皮细胞及平滑肌，及在成熟的肾小球中均发现COX-2，而COX-1见于集合管和足细胞。资料提示COX-2和COX-1一样，不但生来表达在肾组织，并对肾的正常发育，稳定肾的内环境，维持肾血流和血压，及调节水钠平衡等方面发挥重要作用。

可见，COX-1和COX-2在炎症、胃肠和肾几乎是同时存在和共同发挥作用的。为此，认为传统的非甾体类抗炎药由于抑制了胃和肾的COX-1而出现不良反应，及由于抑制了炎症中的COX-2而出现疗效的证据不够充分，因为，尚无充分证据证明药物不良反应的出现与抑制COX-2无关，以及药物疗效的出现与抑制COX-1无关。由此引出的问题是，传统的非选择性的对COX-1和COX-2有不同程度抑制作用的非甾体类抗炎药，与新的对COX-2有高度选择性抑制而对COX-1无抑制作用的抑制药对比，在实际抗炎止痛的作用及其不良反应尚需长期临床应用做出评价。而迄今根本问题仍然是对非甾体类抗炎药的疗效和不良反应的机制尚未完全明了。