心力衰竭是各种心血管疾病发展的最后阶段，尽管其诊断和治疗近年来得到很大进展，但其死亡率仍然高居不下，据我国50家医院住院病例调查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20%，病死率却占40%，提示预后凶险。NYHAⅢ～Ⅳ级患者年死亡率30%～40%，仅次于恶性黑色素瘤和小细胞肺癌。心衰的致死率甚至高于大多数恶性肿瘤，已成为心血管领域最后未攻克的堡垒，治疗心力衰竭是对心脏疾病干预治疗的最后机会。我国心衰患者已达400万之多，用于心力衰竭诊断和治疗的医疗卫生支出高于其他疾病，费用每年近100亿元，2004年直接或间接用于心力衰竭的费用估计为279亿美元。在美国，每年约29亿美元用于心力衰竭的药物治疗。随着人口老龄化进程，心衰的发病率和医疗耗资还将继续攀升。不但给患者造成巨大身心痛苦，而且给家庭和社会带来沉重的经济负担。
（一）心力衰竭药物治疗进展
1．新型控制心率药物 新药依伐布雷定（ivabradine），它是一种选择性“funry”离子通道（If）抑制药，能与窦房结处的If通道蛋白结合，通过减慢电冲动发放频率从而降低心率，而无神经体液效应。既往研究提示：心率是冠心病患者的危险因素，选择性If通道阻滞剂依伐布雷定在冠心病患者中具有显著抗心肌缺血和降低心血管事件的疗效，目前已用于治疗不能耐受β阻滞药的稳定型心绞痛患者。2010年刚刚结束的斯德哥尔摩ESC大会公布了SHIFT（Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial）研究结果，SHIFT研究目的是探讨依伐布雷定是否对心率＞70／min的心衰患者有益。该研究是第一个专注于心衰人群的大型随机临床对照研究。首次证实心率是HF患者的危险因素，临床上需加强心率控制；依伐布雷定通过单纯减慢心率可显著改善HF患者的预后，降低其心血管死亡和HF住院风险。新任ESC主席SHIFT主要研究者Tomajda教授称之为“心力衰竭药物治疗领域近10年来突破性进展”。
2．新型正性肌力药物 钙离子增敏药左西孟旦，欧洲心脏病学会2005指南和2008更新指南，以及2009美国AHA指南均将左西孟旦列为治疗急性心衰的Ⅱa类推荐，证据等级为B。现有的正性肌力药物都是通过增加心肌细胞钙离子浓度达到增强心肌收缩的作用，如：β受体激动药：多巴酚丁胺、多巴胺；磷酸二酯酶抑制药：氨力农、米力农。钙离子增敏是一类全新机制的具有正性肌力作用的抗心力衰竭药物。左西孟旦（levosimendan）是其中代表药物，其抗心力衰竭的机制如下。
（1）钙离子敏感作用：左西孟旦可直接与肌钙蛋白氨基端相结合，使钙离子诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定，从而使心肌收缩力增加。与其他非洋地黄类正性肌力药物不同，治疗剂量下的左西孟旦并不通过增加心肌内的cAMP浓度来发挥正性肌力作用。当心肌收缩时，心肌细胞内钙离子浓度高，而当心肌舒张时，心肌细胞内钙离子浓度低。左西孟旦的一个特点是当心肌细胞内钙离子浓度高（收缩）时，与肌钙蛋白的亲和力高，而当心肌细胞内钙离子浓度低（舒张）时，与肌钙蛋白的亲和力低，因而左西孟旦可增加心肌收缩力而不影响心肌舒张功能。
（2）磷酸二酯酶抑制作用：大剂量左西孟旦具有一定的磷酸二酯酶抑制作用，可使心肌细胞内cAMP浓度升高，发挥额外的正性肌力作用。
（3）血管扩张作用：左西孟旦具有强烈扩张血管作用，主要使外周静脉扩张，也可使冠状动脉扩张。作用机制是通过激活ATP敏感的钾通道使血管扩张。降低前负荷，与其他非洋地黄类正性肌力药物相比，左西孟旦的优点是不增加心肌耗氧量、无致心律失常作用、无耐受性。
3．新型血管扩张药 B型钠尿肽属内源性激素物质，钠尿肽不仅已经成为反映心室负荷的生物标记物，也被用于治疗心力衰竭。B型钠尿肽（BNP）通过环鸟苷酸介导作用于RAAS、精氨酸血管升压素系统及交感神经系统。BNP可抑制间质纤维化，心肌肥厚及血管平滑肌肥厚。奈西立肽（nesiritide）是重组的BNP，静脉注射后有利尿、扩血管作用，增加心排血量而不增加心率和耗氧量。该药的作用并非单纯血管扩张作用，也兼有其他作用，如促进钠的排泄，产生一定的利尿作用；抑制RAAS系统和交感神经系统，从而阻断心衰发展和演变中的恶性循环等。国外指南建议在急性心衰患者中应用该药（Ⅱa类推荐，B级证据）。
4．新型醛固酮受体拮抗药 Eplerenone是一种选择性醛固酮阻滞药。它作用于盐皮质激素受体而不作用于类固醇受体，因而避免了许多螺内酯的不良作用。研究已证明它降低MI后左心室功能低下患者的病死率及心血管病住院。目前一项名为（Eplerenone Heart Failure Study）的临床试验在进行中，观察它用于慢性心衰患者的效果。
5．精氨酸加压素（AVP）受体拮抗药 AVP由脑神经垂体分泌，主要作用为维持血浆渗透压以及促肾上腺皮质激素的释放。精氨酸加压素受体拮抗药是一类新型利尿药，可以阻断肾小管细胞V2受体，具有排水不排钠的特点，可改善肾功能，减少襻利尿药的用量，特别适用于心衰合并低钠血症的患者。目前有非选择性的血管升压素受体拮抗药考尼伐坦（conivaptan）和选择性阻断V2受体的托伐普坦（tolvaptan）、lixivaptan。ACTIV－CHF研究和最新公布的EVEREST研究证实托伐普坦（tolvaptan）可使心衰患者气促和水肿明显减轻，临床状况明显好转，但长期治疗主要终点及复合终点并无差异。EVEREST研究表明，托伐普坦短期应用可明显改善临床症状，但长期疗效未显示出任何优势。
6．阿利吉仑 阿利吉仑（aliskiren）是选择性肾素抑制药，小样本研究可以降低BNP、NT－ProBNP及醛固酮水平，临床意义局限，正在进行中的ATMOSPHERE研究将给出答案。
（二）心力衰竭非药物治疗进展
心脏再同步治疗（CRT）为那些心室非同步的中重度心力衰竭患者提供了一个全新的治疗方法。多项试验已经从本质上证实这种方法的安全有效，患者的临床症状、运动耐量以及心排血量等指标都明显得到改善。CRT对左心室结构和功能的益处已在多中心临床研究中得到证实。预防性ICD置入也已经证实对心力衰竭患者的益处。NYHAⅢ～Ⅳ级患者CRT治疗获益大。在双心室起搏器（CRT－P）或兼备CRT和埋藏式心律复律除颤器（ICD）功能的CRT－D的选择上，新指南建议左心室射血分数（LVEF）减低的心衰患者最为有效的治疗选择是CRT－D。这一结论是基于既往大规模、多中心、对照研究和Meta分析结果，CRT－P和CRT－D的证据水平相似。置入性装置的检测技术有希望提高我们对心力衰竭失代偿事件的预测，能够改变疾病的自然病程。其他装置也正在研究对心力衰竭治疗的益处。在许多方面，我们对疾病的治疗正步入一个“装置时代”，未来将会有更多置入性心力衰竭的治疗装置应用于临床。心脏再同步化治疗（CRT）可降低NYHAⅣ级心衰患者的心衰住院率，而非病死率。对于置入CRT－D的患者，要求良好功能状态下预期生存期超过1年。有明确证据支持合并左束支传导阻滞的心衰患者CRT治疗获益最大。CARE－HF研究显示，左束支传导阻滞是临床预后改善的预测因子，而PR间期延长和右束支传导阻滞是临床预后改善不佳的预测因子，其中5%的合并右束支传导阻滞的心衰患者不良事件发生率更高。
（三）2008年ACC／AHA／HRS置入性心脏装置指南中关于CRT和CRT－D置入适应证
1．Ⅰ类适应证，A级证据。同时满足以下条件：①充分抗心力衰竭药物治疗后，NYHA心功能分级在Ⅲ级或不卧床的Ⅳ级；②窦性心律；③左心室射血分数≤35%；④QRS波宽度＞120ms。
2．Ⅱa类适应证：①心房颤动患者，合乎Ⅰ类适应证的其他条件，可给予CRT及CRT－D治疗（B级）；②常规心脏起搏并心室起搏依赖者，充分抗心力衰竭药物治疗后，NYHA心功能分级在Ⅲ级或不卧床的Ⅳ级，左心室射血分数≤35%，可给予CRT治疗（C级）。
3．Ⅱb类适应证：符合常规心脏起搏和（或）ICD适应证并心室起搏依赖的患者，充分抗心力衰竭药物治疗后NYHA心功能分级在Ⅰ级或Ⅱ级，左心室射血分数≤35%，可给予CRT治疗（C级）。
4．Ⅲ类适应证：①无常规心脏起搏适应证，单纯LVEF降低的无症状性心力衰竭患者，不建议CRT治疗（B级）；②由非心脏原因影响预期生存和心脏功能的患者不建议CRT治疗（C级）。
（四）展望
未来心衰治疗策略中调控有关心衰的神经体液因子将比目前采用的单纯抑制某种神经体液因子更为重要。对心衰的治疗逐步向细胞、基因和分子水平发展。非药物治疗有望成为药物治疗的有效伴随手段。心血管病，尤其是心力衰竭的预防和教育将成为主旋律。此外，心脏移植、干细胞移植、促血管新生治疗的方法在研究中已经取得很大进展，期待研究在将来获得更进一步突破，以使患者得到更大的受益。
（赵 强 曾武涛）
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