自身免疫应答的发生原因

（一）天然自身抗体和自身反应性T细胞

正常健康个体也存在自身反应性淋巴细胞和抗体。天然自身抗体（natural autoantibodies）有抗角蛋白、肌动蛋白、DNA、胶原、β2微球蛋白、激素、IgG等自身抗体。1975年发现自身混合淋巴细胞反应（autologous mixed lymphocyte reaction，AMLR）现象，是以自身细胞作为刺激细胞，刺激自身T细胞分裂增殖。目前认为这些自身抗体和淋巴细胞对维持机体的自身稳定，清除变性衰老的组织细胞和分子非常重要。但是，在某些情况下，自身抗体和自身反应性淋巴细胞也可对自身抗原产生病理性免疫应答，导致自身组织和细胞损伤。

（二）免疫隔离部位抗原释放

免疫隔离部位（immunologically privileged sites）是指由于解剖屏障不与免疫细胞直接接触的部位，如脑、睾丸、眼睛和子宫等。在个体发育的过程中，这些器官内的抗原性物质通常不进入血液和淋巴液而接触免疫系统，因此在T淋巴细胞和B淋巴细胞库内相应的自身反应性淋巴细胞克隆并未消除。在手术、外伤或感染等情况下，免疫隔离部位的抗原性物质释放入血流或淋巴液，得以与免疫系统接触，刺激可能存在的自身反应性淋巴细胞发生免疫应答，引发自身免疫性疾病。如因眼外伤释放的眼内容抗原性物质可刺激机体产生自身抗体，这种自身抗体可启动对正常侧眼睛的免疫攻击，引发自身免疫性交感性眼炎。以往常用的处理方法是立即将受伤的眼球手术摘除，现今常采取综合治疗手段，如免疫抑制、消炎等措施。此外，睾丸也有相似的情况，如外伤性睾丸炎可造成男性不育。这些天然抗原如改变了原来的分布位置或由于原来处于隐蔽性的抗原暴露于淋巴系统就会引发自身免疫病。这是自身免疫应答形成的一个重要原因。

（三）自身抗原性质改变

各种理化和生物因素可改变自身细胞的抗原性质或出现新的抗原性。如外来化学成分与自身组织成分交联可以产生新的抗原。物理化学或病毒等因素作用于细胞也可以使细胞表达出现新抗原。自身抗原如果作为完全抗原可以既被B细胞抗原（BCR）识别，又可被T细胞抗原受体（TCR）识别。如果胚胎发育早期免疫耐受诱导时含有某TCR表位的Th细胞被删除，仅剩下相关的B细胞克隆则不能产生免疫应答。但如果TCR表位发生突变，即可能启动活化B细胞或其他细胞的免疫应答。例如，兔的甲状腺球蛋白（Tg）分子上有X决定簇，可被B细胞（Bx）识别。但是Bx在无Th辅助的情况下不能产生抗体，因此对该自身抗原表现为免疫耐受。当用化学修饰或诱变使Tg分子发生改变，出现新的决定簇A，被另一株T细胞克隆（ThA）识别，则ThA可以辅助Bx细胞产生抗体，于是兔子体内出现了抗Tg的自身抗体。这种自身免疫应答的结果会导致甲状腺炎（thyroiditis）。长期服用药物α-甲基多巴的患者，可以诱生抗红细胞抗体发生自身溶血性贫血。肼屈嗪和普鲁卡因酰胺等药物可以与细胞内组蛋白或DNA结合，导致抗核抗体的产生，长期使用可引起系统性红斑狼疮样症状。有些慢性病毒感染时可直接将遗传密码整合到宿主细胞的DNA使细胞抗原的表达和表型发生改变，引发抗自身细胞的免疫应答。如乙型肝炎（Hepatitis B）患者体内可检出抗核抗体、抗线粒体抗体和抗平滑肌抗体等。腮腺炎病毒感染后可伴发睾丸炎，麻疹感染后可伴发亚急性硬化性脑炎。

（四）分子模拟

一些微生物和正常宿主细胞或细胞外成分有相类似的抗原表位，感染人体后激发的免疫应答也能攻击人体的细胞或细胞外成分引起自身免疫性疾病，这种现象被称为分子模拟（molecular mimicry）。自然界生物性抗原种类繁多，有许多抗原决定簇与人体抗原决定簇非常相似（表12-1）。当这些生物感染人体后会产生免疫应答，所产生的效应分子（抗体）和激活的细胞克隆除可针对外来抗原外也可针对自身组织与其相似的抗原决定簇，导致较强的自身免疫应答甚至自身免疫病。例如，柯萨奇病毒（Coxsackie virus）感染激发的免疫应答可攻击人胰岛的B细胞，引发糖尿病。又如，A族溶血性链球菌细胞壁抗原及胞质膜抗原与人肾小球基膜及心瓣膜成分相似，可发生交叉反应，因此在溶血性链球菌感染后，可发生肾炎、风湿性心脏病。进一步免疫学研究发现，大多数患风湿性心脏病的患者体内可同时检出抗心肌抗体和抗链球菌抗体。

表12-1　病原微生物蛋白与人类宿主蛋白之间同源序列比较

（五）表位扩展

抗原的表位可分成两种类型：一种是优势表位（dominant epitope），另一种是隐蔽表位（cryptic epitope）。前者是指在初始接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位，后者是指在后续免疫应答中刺激免疫应答的表位。针对某一病原体的优势表位发生的免疫应答在很多情况下不足以清除该病原体。机体的免疫系统在对该病原体进行持续性免疫应答的过程中，对该病原体抗原表位的数目（包括隐蔽表位）产生免疫应答者不断增加，这种现象被称为表位扩展（epitope spreading）。在持续性免疫应答过程中，免疫系统可能对隐蔽抗原表位相继发生免疫应答。针对自身抗原隐蔽表位的免疫细胞克隆可能逃逸胸腺和骨髓中淋巴细胞发育过程中的阴性选择，存在于正常淋巴细胞库中。在自身免疫性疾病发生的过程中，机体的免疫系统针对自身抗原的自身反应性B淋巴细胞和T淋巴细胞克隆会相继识别自身抗原的隐蔽抗原表位。启动自身免疫的抗原如细胞性抗原在受到免疫攻击杀伤后释放出其内部的抗原物质，这些物质含隐蔽抗原表位。人体针对这些表位的淋巴细胞会针对这些隐蔽抗原表位发动新一轮的免疫应答，使疾病加重。在系统性红斑狼疮的发生过程中可观察到表位扩展现象。在患者体内，可先出现组蛋白H1特异性的体液免疫应答，继而出现针对DNA的特异性体液免疫应答。在自身免疫性疾病的进程中，机体的免疫系统不断扩大所识别的自身抗原表位的范围，因而使自身抗原不断受到新的免疫攻击，使疾病迁延不愈并不断加重。在类风湿关节炎、多发性硬化和胰岛素依赖性糖尿病患者也观察到了表位扩展的现象。

（六）免疫忽视被打破

免疫忽视（immunological ignorance），是指对低水平自身抗原不发生自身反应性免疫应答的现象。关于免疫忽视发生的原因有如下的解释：人体的细胞可产生约105种蛋白质，每种蛋白的平均长度为300个氨基酸；在细胞内，这些蛋白质可能被加工成3×107种不同的多肽（抗原肽）。每个APC细胞最多有105个MHC分子来提呈抗原肽；每个T淋巴细胞必须识别结合一个APC细胞表面的10～100个同样的抗原肽-MHC复合物才能被激活；大多数的自身抗原在细胞表面的抗原肽的数量低于激活T淋巴细胞所需的数量。因此，机体针对自身抗原的自身反应性T淋巴细胞对自身抗原处于免疫忽视状态。免疫忽视可被一些因素打破，如多克隆刺激剂、协同刺激因子和细胞因子。

在有些情况下，机体对低水平的自身抗原的免疫忽视是由于自身反应性T淋巴细胞对这些自身抗原处于耐受状态，而自身反应性B淋巴细胞依然保存着免疫反应性。多克隆刺激剂如细菌超抗原可激活处于耐受状态的T淋巴细胞，使其向B淋巴细胞发出辅助信号刺激其产生自身抗体，进而引发自身免疫性疾病。抗原提呈细胞表面协同刺激因子的异常表达也可能打破对自身抗原的免疫忽视，如B7转基因小鼠易发生自身免疫性疾病。Th1细胞因子的过度表达可能打破对胰岛细胞的免疫忽视，如IFN-γ或IL-2转基因小鼠的胰岛细胞会发生严重的破坏。Th2细胞因子分泌过多可促进抗体介导的全身性自身免疫性疾病如SLE的发生发展。

（七）遗传因素

同卵双生子都发生胰岛素依赖性糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）、类风湿关节炎，多发性硬化和系统性红斑狼疮的机会约20%，而异卵双生子发生同类疾病的机会仅为5%，这提示遗传背景在一定程度上决定机体对自身免疫性疾病发生的易感性。

1.HLA基因型和人类自身免疫性疾病发生相关　HLA基因型与某些疾病的易感性相关，如HLAⅡ类分子DR2与肺出血肾炎综合征、多发性硬化；DR3与重症肌无力、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病、突眼性甲状腺肿；DR4与类风湿关节炎、寻常性天疱疮、胰岛素依赖糖尿病；B27与强直性脊柱炎、急性前部葡萄膜炎；DR5与桥本甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis）的发生均有明显的相关性。产生这种相关性的主要原因有两个：一是特定的HLA等位基因编码的HLA分子能更好地提呈和自身多肽相似的病原体多肽，以分子模拟的方式引发自身免疫性疾病。如携带HLA-B27等位基因的个体在病毒感染后更容易出现识别自身抗原肽的细胞毒性T淋巴细胞。二是某些器官细胞表达的抗原不表达在胸腺基质细胞不能使其应答T细胞克隆经历有效的阴性选择，导致相应的自身反应T细胞克隆在个体发育成熟后依然存在，在一定条件下对自身抗原发动免疫攻击。三是阴性选择不充分，如携带DR3、DR4等位基因的个体由于其HLAⅡ类分子和被提呈多肽的亲和力较低，造成在发育过程中胰岛细胞特异性的T淋巴细胞的阴性选择不充分，结果使具有这种基因型的个体发生糖尿病的危险性增大了25倍。

2.某些非MHC基因与自身免疫性疾病发生有关　补体成分C1q和（或）C4基因缺陷的个体清除免疫复合物的能力明显减弱，体内免疫复合物的含量增加，易发生系统性红斑狼疮。在人体内不断有细胞发生凋亡，形成凋亡颗粒。迅速清除这些颗粒有利于防止自身抗原的表位扩展。Fas（CD95）/FasL（CD95配体）基因缺陷的个体激活诱导的自身反应性淋巴细胞凋亡机制受损，易发生自身免疫性疾病。DNA酶基因缺陷的个体，清除凋亡颗粒的功能发生障碍，易患系统性红斑狼疮。血清淀粉样蛋白（serum amyloid protein，SAP）基因缺陷的个体，包被凋亡颗粒的功能发生障碍，清除凋亡颗粒速率下降，也易发生系统性红斑狼疮。CTLA-4是T细胞表面的蛋白分子，对激活的T淋巴细胞有负调节作用。一种CTLA-4等位基因编码的CTLA-4分子的活性下降，携带这种等位基因的个体有发生糖尿病、甲状腺疾病和原发性胆管硬化的倾向。

3.免疫应答调控机制不健全　如T细胞亚群的比例及功能失调、独特型-抗独特型网络调节功能失去平衡等，也是导致自身免疫病的重要因素。