血管活性肠肽瘤（VIPoma）是以大量水泻、严重低血钾、无胃酸或低胃酸及胰岛细胞瘤为特征的综合征，曾称胰性霍乱或WDHA（watery diarrhea hypokalemia achlorhydria）综合征，因本病由Verner和Morrison两人于1958年首次发现，故又称Verner－Morrison综合征，后证实血管活性肠肽（VIP）为引起本病症状的介质，故又称为VIP瘤。
【病因与发病机制】本病的发病机制未明，可能亦与MEN－1基因突变有关。VIP已被公认是本病的致病物质，患者血浆VIP水平显著升高，可达正常人的10倍以上。VIP对小肠作用与霍乱弧菌的肠毒素相似，它使肠腺嘌呤环化酶合成增加，故增强细胞环磷腺苷（cAMP）的活性，cAMP使大肠、小肠黏膜、水和电解质分泌显著增加，超过结肠的重吸收能力，致大量水泻和钾及碳酸氢盐的丢失。此外，VIP还明显抑制胃酸分泌，并导致低胃酸或无胃酸；VIP还可松弛血管、胆囊、支气管平滑肌，并促使肝糖原分解，使部分患者可出现皮肤潮红、胆囊肿大及血糖升高或糖耐量异常。
【病理】分泌VIP的肿瘤大多数来源于胰岛非B细胞（D细胞），且绝大多数为孤立性的，约20%的患者可同时发现胰腺弥漫性增生。75%的VIP瘤位于胰尾，50%～70%为恶性。腺瘤体积一般较大，直径为2～7cm，而胰腺外VIP瘤主要来源于神经系统，特别是交感神经组织，如神经节母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、肾上腺、纵隔等，其在成年人中占5%～10%。10岁以下儿童的VIP瘤多属神经节瘤，其恶性率为10%左右。
【临床表现】本病罕见，70%以上的患者有腹泻、低钾血症及低胃酸或无胃酸为三大突出表现。
1．大量水泻 似霍乱样水泻为其特征，便频，每日排水样便量3～10L，便呈淡茶叶水色，因腹泻属分泌性，故呈水样便，并和血浆等渗，即使在空腹状态下，腹泻仍然存在。患者因严重脱水、代谢性酸中毒、衰竭而出现嗜睡、委靡、淡漠或精神失常。VIP瘤的主要临床表现是顽固性腹泻，有时尿酚酞（phenolphthalein）试验阳性。
2．低血钾 因大量水泻使钾离子严重丢失，血钾降低至2．2mmol／L左右，由于严重缺钾，患者可有肌无力甚至软瘫、嗜睡、腹胀等不适，并可导致心、肾受损而发生严重心律失常和缺钾性肾病。电解质和体液的丢失可相当严重，有时甚至要用肠外营养支持方法补充大量的钠和钾。
3．无胃酸或低胃酸 是本病特征性表现之一，50%的患者为低胃酸，25%的患者为无胃酸，少数为正常或高酸度。
4．高钙血症 50%～60%的患者有高钙血症，其可能原因为：①胰岛瘤本身分泌甲状旁腺样激素增多；②血镁降低而刺激甲状旁腺激素分泌增加；③伴多发性内分泌腺瘤，如合并甲状旁腺瘤而有甲状旁腺激素增多。
5．高血糖 50%的患者可有糖耐量异常或有糖尿病，可能与VIP刺激糖原分解、脂肪分解有关。
6．皮肤潮红 呈阵发性片状发红或荨麻疹样皮肤发红。50%的VIP瘤可几乎全部神经节瘤出现面部潮红，有时按压腹部可诱发。
7．手足抽搐 由于腹泻丢失镁，致血镁降低而出现手足搐搦。低血镁刺激甲状旁腺引起甲状旁腺功能亢进，从而导致高血钙，故手足搐搦可与正常血钙或高血钙同时存在。此外，纠正低血钾将导致低血镁更加恶化，可能是构成手足搐搦的一个病因。
【辅助检查】
1．粪便 下述检查有利于分泌性腹泻的确定：①排便量＞1L／d，禁食2～3d后大便量仍＞500ml／d；②大便呈水样便、无脓血，pH偏碱性或中性；③大便内含有大量K＋、Na＋、HCO－3等电解质，渗透压与血浆相似。
2．血浆VIP测定 确定本病的决定性依据，VIP正常值为0～190pg／ml（1．5～20pmol／L），当＞60pmol／L（＞200pg／ml）时对本病诊断有重要价值。
3．五肽胃泌素刺激试验 用五肽胃泌素刺激后，VIP瘤一类的神经内分泌肿瘤可分泌各种肽类激素，故可协助本病的诊断，五肽胃泌素可使血VIP和神经降压素（neurotensin）及胰多肽（PP）升高81%～87%，故本试验尚可确定肿瘤的多激素分泌特点。
4．胃液分析 胃液分析可正常，但多为低酸或无酸，后者以恶性VIP瘤多见，即使应用最大剂量组胺或五肽胃泌素刺激亦无泌酸反应。胃液分析对确诊本病无特殊价值，但有助于排除胃泌素瘤。胃黏膜活检见壁细胞量正常，提示VIP作用在于直接或间接的抑制壁细胞分泌胃酸，补钾后胃酸分泌可有轻度增加。手术切除肿瘤后，泌酸功能可出现反跳而呈高分泌状态。
5．消化道钡剂检查 可帮助排除其他消化道疾病。本病时见小肠扩张，蠕动加快及钡剂因肠腔内分泌液过多而被稀释等非特异性X线表现。小肠黏膜活检多为正常，偶见少数病例微绒毛轻度萎缩。
6．肠灌注试验（intestinal perfusion study） 用三腔管进行肠灌注试验对区别VIP瘤与药物性难辨菌性腹泻具有一定价值。空肠内灌注类似血浆的电解质液体后，VIP瘤者仅分泌水、钠和氯，空肠吸收葡萄糖轻度减少，但增加葡萄糖灌注则刺激钠的吸收，提示黏膜的完整性未受损害，回肠灌注试验仅轻度异常，说明VIP瘤分泌异常部位主要在上段小肠。
7．特殊检查 B型超声、CT、核素扫描、选择性动脉造影等，能显示直径1cm以上的肿瘤，其中以CT及选择性动脉造影灵敏度高，磁共振对小瘤的显示较困难。选择性静脉取血测定血浆VIP可协助定位，特别是神经节瘤，因可存在于胸、腹腔的任何部位，通过几处可疑部位的静脉取血，可认为VIP瘤在VIP含量最高的静脉附近，但要注意肿瘤血管常呈异常分布的特点，以免导致误诊。
除111In－奥曲肽外，亦可用111In－pentetreotide显像或用99mTcsestamibi来确定肿瘤的原发灶与转移灶，后者对脑、乳腺、甲状腺、甲状旁腺、肺和肾转移灶显像似乎更佳。
【诊断与鉴别诊断】需与各种病因所致的分泌性腹泻鉴别，如胃泌素瘤、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、类癌、系统性肥大细胞增多症等。鉴别要点：①上述疾病患者腹泻均无本病严重；②有各自伴发的特殊临床表现；③可分别测得血浆胃泌素、降钙素、去甲肾上腺素、5－羟色胺、组胺等的增高，但血浆VIP不高。
【治疗】
1．支持治疗 应补充大量等渗液体、钾盐及纠正酸中毒。输入3∶2∶1溶液更合适，即3份5%葡萄糖溶液、2份生理盐水、1份1／6mol／L（1．4%）碳酸氢钠溶液，输入量根据排出量而定。静脉补钾亦根据血钾浓度，必要时则心电监护，输注氯化钾6～10g／d。若症状有所改善，可逐渐减少补液和氯化钾剂量。
2．药物治疗 奥曲肽为人工合成的生长抑素八肽，具有抑制多种胃肠和其他激素释放的作用，因而被用于胰腺内分泌肿瘤的治疗。生长抑素可抑制肠的蠕动和肠液分泌，故可减轻VIP病患者的腹泻症状。亦可用生长抑素类似物，有时用氟尿嘧啶和α－干扰素治疗可缓解症状。
3．手术治疗 无论源于胰内或胰外的VIP瘤，手术切除为根治手段，不论何种手术均应尽量将原发灶及继发灶切除。
4．化学治疗 用手术难以完全切除的肿瘤应考虑化学治疗，或单用链佐星或与氟尿嘧啶、多柔比星联合应用，对50%～70%的肿瘤有较好的疗效。对有肝转移的患者，可通过腹部血管行局部灌注化学治疗。
尽管VIP瘤多为恶性，且易早期转移，但如经积极治疗，仍可长期存活。
（付正菊 王 琨）
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