巨人症和肢端肥大症（gigantism and acromegaly）是由于生长激素分泌增多引起的内分泌代谢性疾病，发生在青春期前、骨骺未闭合者可表现为巨人症，较少见，且男性多于女性；发生在青春期后、骨骺已闭合者表现为肢端肥大症，以骨骼、软组织、内脏的增生肥大为主要特征，无明显性别差异，发病率为0．003‰。由于疾病发展缓慢，通常在30－40岁才去就诊。
【病因与发病机制】肢端肥大症和巨人症的临床特征是由GH及其靶激素胰岛素样生长因子－1（insulin－like growth factor，IGF－1）持续分泌增多所致。引起GH分泌过多的原因主要有两个：①原发性垂体功能异常，主要包括垂体GH瘤、垂体GH细胞增生、GH与PRL混合瘤、催乳生长细胞腺瘤等。其中99%为良性垂体生长激素腺瘤，垂体癌极其罕见。②继发性垂体功能异常主要指下丘脑性或异位生长激素释放激素分泌过多，较少见，包括下丘脑错构瘤、肺癌、胰腺癌、类癌、胰岛细胞瘤等。此外，高GH血症也可以是一些遗传性疾病的组成部分，如多发性内分泌腺瘤（MEN）1型、McCune－Albright综合征等。
【临床表现】肢端肥大症患者起病缓慢，因身体的改变逐渐发生而未引起重视，直至有严重的器官和（或）代谢改变才被发现。50%的患者病程在5年以上，最长者可超过30年。巨人症由于发生在未成年，身材快速的增长会引起关注，得以及时就诊。患者的临床表现因性别、发病年龄、肿瘤大小、激素分泌水平的不同而异。
1．GH及IGF增多表现
（1）骨骼及皮肤、软组织：如发生于骨骺闭合前，儿童生长速率增快，但很少有骨畸形，身高超过正常范围的2个标准差（SD）以上。如发生在骨骺闭合后，IGF－1可使骨增宽、增厚，表现为眉弓突出、前额斜长、下颌骨增宽、下颌前突、牙缝隙增宽和反咬合，鼻骨增大、增宽，手、足增大。皮肤增厚，前额和头皮多皱褶，多汗和皮脂腺分泌过多。
（2）糖代谢紊乱：肢端肥大症患者常伴有糖代谢异常，继发性糖尿病的发生率为9%～23%，糖耐量减退（IGT）的发生率可达35%～50%。
（3）心血管系统：可表现为高血压、心脏肥大及左心室功能不全、冠状动脉粥样硬化性心脏病及心律失常。
（4）呼吸系统：舌肥大、语音低沉、通气障碍、喘鸣、打鼾和睡眠呼吸暂停。
（5）骨关节受累：70%的患者可出现单关节或多关节受累，滑膜组织和关节软骨增生、肥大性骨关节病、髋和膝关节功能受损。腕管综合征及后背痛常见。
（6）并发恶性肿瘤：在肢端肥大症中，肿瘤发生的危险性增加。其中结肠息肉及腺癌与肢端肥大症关系最为密切。
（7）垂体卒中：垂体GH瘤多为大腺瘤，生长迅速，可发生出血、梗死或坏死。
2．肿瘤压迫表现
（1）头痛：肿瘤压迫鞍膈、硬脑膜或附近的大血管而致眼后部、额部或颞部疼痛。晚期肿瘤延伸至后上方而累及第三脑室和室间孔，影响脑脊液循环而致颅内压升高，可有全头痛，并伴有恶心、呕吐、视盘水肿等颅内压增高的表现。
（2）视力障碍：由垂体肿瘤对视神经或血管的压迫引起，可表现为视力减退、视野缺损、眼底病变及动眼神经麻痹。
（3）腺垂体功能减退：是垂体大腺瘤压迫正常组织所致。一般受影响的首先为性腺，成年女性有闭经，成年男性有性功能减退，青少年有性征不发育。甲状腺和肾上腺皮质功能受影响较少见。
【辅助检查】
1．实验室检查
（1）血清GH：人GH呈脉冲式分泌，具有昼夜节律分泌特征，受睡眠、饥饿、运动、应激的影响，仅一次血GH测定不能作为诊断的依据，测定白天GH谱（静脉留置针在12h内取5次血样）有助诊断。正常人白天GH谱显示GH水平极低，口服葡萄糖耐量的抑制试验为临床确诊肢端肥大症和巨人症最常用的试验，亦为目前判断各种药物、手术及放射治疗疗效的金标准。患者空腹口服75g葡萄糖，分别于口服葡萄糖前30min和服葡萄糖后30、60、90、120、150min采血测GH浓度。正常人于服葡萄糖120min后，GH降至1μg／L或更低，多数肢端肥大症患者GH水平不降低，有些呈反常性升高，GH＞2μg／L。青春发育期和血糖控制不良的糖尿病的患者可能会出现异常的结果。
（2）血IGF－1：血清IGF－1水平是反映慢性GH过度分泌的指标，一般成年人IGF－1浓度超过333μg／L时可确诊肢端肥大症。血IGF－1浓度在24h变化很小，但IGF－1测定的影响因素较多，取血后应及时分离，按试剂测试要求储存保管标本，测定前应去除IGF－1结合蛋白，否则易出现假阳性或假阴性结果。影响IGF－1水平的因素包括年龄、肝功能、肾功能、营养状况、糖尿病，青春期及妊娠等。
（3）其他：血PRL升高提示肿瘤分泌PRL或压迫了垂体柄。临床怀疑肢端肥大症同时伴生长激素升高，但影像检查未发现颅内的占位，应测定血GHRH水平并注意垂体外肿瘤异位分泌的可能。
（4）监测视野、垂体激素的测定有助于了解肿瘤压迫垂体的程度。
2．影像学检查
（1）X线检查：巨人症X线检查示全身骨骼均匀性增长变粗，二次骨化中心出现及愈合均可延迟，但骨皮质与骨松质密度及结构一般正常。肢端肥大症在颅骨表现为内外板增厚、以板障增厚为著；下颌骨升支伸长、下颌角变钝、体部前突，咬合时下齿在上齿之前，鼻窦及乳突均气化过度。手、足骨增粗，骨皮质增厚，关节间隙增宽。其他尚可见椎体增大、椎体后缘呈贝壳样变形、胸椎体楔形变及脊柱后突畸形。
（2）蝶鞍区CT及MRI：这是目前诊断垂体肿瘤的两种最佳方法，70%～90%生长激素腺瘤为大腺瘤。CT可见垂体增大、腺瘤的鞍上生长，强化后密度的变化有利于发现小腺瘤。MRI在冠状位、矢状位T1加权像表现为低信号影。注射钆造影剂后第1分钟信号比正常垂体低，以后的数分钟腺瘤信号等同正常垂体。MRI在垂体瘤诊断上能显示垂体瘤的周围关系，如视交叉受压、移位和海绵窦受压情况；组织分辨率高，能显示肿瘤内出血、坏死和囊性变；在显示微腺瘤方面较CT更敏感。
（3）胸部和腹部CT：主要用于诊断或排除垂体外肿瘤。
【诊断与鉴别诊断】根据病史和体格检查诊断肢端肥大症和巨人症并不困难，实验室检查和特殊检查有助于确定疑难病例的诊断，其中葡萄糖抑制试验为诊断GH过多的金标准。应与以下疾病鉴别。
1．体质性身材高大 常有家族史，可能与遗传有关。身高虽然远远高于正常人，但身体各部发育较匀称。性发育无异常，骨龄无延迟，蝶鞍不扩大。血浆GH不增高，无代谢障碍。
2．青春期发育提前 生长发育迅速，身高超过正常标准，性发育提前，过早出现第二性征，女性乳腺发育与月经初潮均提前，但无内分泌及神经系统病征，最终身高与正常人相近。
3．伴性腺功能减退综合征 性激素不足致骨骺融合延迟，骨骼过度生长，身材高、四肢细长，与躯体比例不相称，形成瘦高身材。第二性征缺如、性腺发育不全、Klinefelter综合征。
4．特发性性早熟 儿童期生长过快，青春期身高骤增，骨发育亦较早，此时患儿的身高较同龄正常儿童为高，但本症骨龄明显提前，与巨人症骨龄延迟相反。由于骨骺融合早，骨骼的纵向生长过早停止，最终身高低于正常人。
5．先天性肾上腺皮质增生症 发生于青春发育期前可出现特征性的第二性征或两性畸形，生殖器过早发育，生长迅速，肌肉发达，体重增长快，骨骼发育亦加速，故青春期前患儿身材高于同龄儿童。由于骨骺闭合较早，在青春期后身高反而低于正常人。
6．其他 Marfan综合征以及一些过度生长综合征，如Sotos综合征、Weaver综合征、Simpson－Golabi－Behmel综合征、Beckwith－Wiedemann综合征等。
【治疗】主要治疗方案是手术、放射和药物治疗。选择何种方案，主要取决于病情和客观条件。治疗的目的主要是减轻肿瘤的压迫，降低GH／IGF－1水平，减少由此导致的病死率。治愈和良好控制的标准为葡萄糖耐量的抑制试验GH＜2μg／L（放免法），IGF－1水平正常。
1．手术治疗 手术切除肿瘤是大部分垂体GH腺瘤的首选治疗方法。
（1）经蝶窦垂体瘤切除术：包括经口鼻蝶窦入路、经筛窦入路。大腺瘤有鞍上生长，侵入海绵窦、颅中窝者需经颅垂体瘤摘除术。
（2）肿瘤的缓解率与肿瘤的大小、GH水平及手术者的技术相关，大腺瘤和微腺瘤的缓解率分别为50%～65%和80%～85%。
（3）不论何种方式的手术及手术技术如何，都有可能出现手术并发症，如脑脊液鼻漏、动脉损伤、出血、术后视力缺失、尿崩症、术后痴呆、副鼻窦炎、鼻炎、鼻中隔穿孔等。
（4）手术禁忌证主要为鼻部感染、蝶窦炎、有凝血机制障碍或其他严重疾病而不能耐受手术者。
2．放射治疗 垂体放射治疗多用于身体状况不适合手术治疗及手术未能将肿瘤全部切除的患者。放疗方法包括立体定向放射治疗（伽马刀、X线刀）和质子束治疗。
3．药物治疗 药物治疗主要用于不能手术或放疗者和手术、放疗效果不佳或复发者及作为辅助治疗。
（1）多巴胺能激动药：可以通过激动下丘脑的多巴胺受体而抑制GH、催乳素的释放。临床上应用的有溴隐亭、长效溴隐亭、卡麦角林及培高利特等。国内主要应用溴隐亭。这类药物在GH水平轻、中度升高的患者中，有10%～20%的患者GH和IGF－1水平降至满意程度，通常剂量需20～30mg／d。
（2）生长抑素类药物：是目前最常用的一类治疗肢端肥大症的药物，包括天然生长抑素、八肽生长抑素类似物（奥曲肽）、缓释的生长抑素类似物（兰乐肽）等，其中天然生长抑素半衰期太短，不适用于临床应用。奥曲肽皮下注射的常用剂量为50～100μg，每日2～3次。以后根据血GH水平调整剂量，最高剂量可达每日1 500μg。其长效制剂奥曲肽LAR可每28天肌内注射一次（10～30mg），每月治疗可使70%的患者血GH水平可降至2．5μg／L，1年后60%～70%的患者血IGF－1水平可恢复正常。兰乐肽比奥曲肽对GH有更高的选择性抑制作用，一般每1～2周深部皮下注射兰乐肽，每次30mg，1年后60%的患者血GH水平可降至2．5μg／L。
（3）GH受体拮抗药：培维索孟（pegvisomant）通过抑制GH受体活性，从而使肝和其他组织合成IGF－1减少，但其长期疗效和安全性尚未肯定，它作为治疗肢端肥大症和巨人症的一种新的方法有待进一步研究。
（4）雌激素和睾酮：短期大剂量应用可促进骨骺融合，在患巨人症的儿童中应用，可显著降低成年时的身高。
【注意事项】
1．患者初诊时，应首先做定性诊断（血清GH随机值、口服葡萄糖耐量的GH抑制试验和IGF－1值），同时应做定位诊断（鞍区MRI或CT）。另外对垂体功能进行全面评估，经综合评判采取个体化的治疗方案。
2．治疗后，每3～6个月应定期随诊，重新评价垂体功能，必要时做鞍区影像学检查，无论病情是否控制良好，都应终身随诊。
3．一般认为，血清IGF－1水平是反映慢性GH过度分泌的最佳指标，老龄、饥饿、肝病时IGF－1水平会下降，青春期、糖尿病、妊娠会使IGF－1水平升高。
4．若无手术禁忌，垂体GH瘤的首选治疗是外科手术切除，药物治疗不能代替手术或放射治疗，治疗后血GH谱的均值若＜2．5μg／L，死亡率明显降低。
（高燕燕 王 霞）
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