微量元素对健康的威胁

第二节　微量元素对健康的威胁

人或其他生物体内存在着几十种化学元素，是生命活动中必需的物质基础。

它们在生物体内分布不是均一的。在各个器官、组织或体液中的含量虽因不同情况个体间有差异，但平均正常值基本处于同一水平。正常情况下，生物体一般是量出为入，缺则取之，多则排之，只有在病态时，某些元素在生物体内的含量或分布可能出现不同程度的变化。这种变化可能是致癌的原因，也可能是病理变化的结果。临床及动物实验证明，肿瘤的发生与发展过程中伴有体内某些元素的代谢异常。例如，某些恶性肿瘤病人血液中铜含量升高、锌含量降低及体内硒缺乏等等。一些恶性肿瘤病人体内某些元素代谢的异常可能是致癌的因素。也可能是继发的结果。

经国际癌症研究机构的一个工作小组通过对实验性与流行病学资料的研究，建议将所有致癌化学物质分为三大类：第一类包括23种物质与7种产品，它们对人体致癌性已肯定，其中有微量元素砷、铬及其化合物；第二类包括对人体可能具有致癌危险的物质，如微量元素镍、铍、镉等金属；铝的致癌结论不一，被列为第三类。另外，在动物致癌或致突变试验中，发现其他微量元素如钴、铁、锰、铅、钛与锌等的化合物也有致癌或促癌或致突变的作用。

一、镍与胃癌

经过长期的探索国内外的研究一致证实——镍是致癌性很强的元素。镍尘与镍的某些化合物可以诱发大鼠多种器官的癌或肉瘤。从事炼镍工的人肺癌、鼻窦癌的发病率很高。英国威尔士炼镍厂从1921～1971年发现炼镍工有174人患肺癌，78人患鼻腔癌。在挪威、前苏联及加拿大的镍作业工人中发现有胃癌。Burges在一个较小的镀镍工队列中发现有4例胃癌。我国胃癌流行病学病因学综合考察组1980年报道，水中与土壤中镍的含量和胃癌死亡率呈正相关。

1974年发现镍是人与其他动物的必需微量营养元素。关于镍的致癌作用，在镍致癌的假设机理中，镍引起体细胞突变的假说方案较有前途，可归纳如下：①镍和DNA共价结合，引起核苷酸断裂与切除，DNA修复中导致密码突变；②镍形成DNA－蛋白质交联，引起畸变的DNA复制与修复，干扰有丝分裂；③镍引起呈右手双螺旋形式的DNA转变成左手双螺旋形式的DNA，改变染色质结构，引起肿瘤基因的去阻遏；④镍通过和DNA多聚酶的基持结合部位或催化部位起反应，或能损害DNA复制正确性，干扰互补碱基配对；⑤镍和组蛋白、非组蛋白的核蛋白结合，或和RNA结合，影响染色质结构，也可能修饰调节蛋白的磷酸化作用。

二、锌、铜、铁和胃癌

锌、铜与铁都是保持正常生命活动必需的微量元素。在机体内，这些元素的不足、过量或比例失调都会给机体带来不良后果。关于锌、铜、铁等微量元素和胃癌关系的研究已有不少报道。国内外不同研究者的研究结果有很类似情况。例如，日本的伊藤俊弘等对胃癌组织中及患者血液中铁、锌与铜的浓度进行研究，发现胃癌组织中铁的浓度低于正常组织，胃癌患者血液中锌的浓度也低于正常值。胃癌组织中铜的浓度高于正常组织，随着胃癌的进展，胃癌组织中铜的浓度有升高的倾向，并且全血中或血浆中铜的浓度也随着病情的进展有增加的倾向。我国上海市消化疾病研究所刘文忠等对胃癌与萎缩性胃炎患者体内锌、铜、铁等的含量进行分析，发现胃癌患者血清中锌含量显著低于对照组（P＜0.01）；铜含量显著高于对照组（P＜0.01）；铜/锌比值显著高于对照组（P＜0.01）；铁含量显著低于对照组（P＜0.01）。胃癌患者胃粘膜组织中锌、铁含量均低于对照组，但无显著性差异（P＞0.05）。上海第二医科大学史奎雄等对胃癌和消化道溃疡患者体内微量元素进行测定，发现胃癌患者血清中锌含量显著低于对照组（P＜0.05）；铜含量显著高于对照组（P＜0.05）；铜/锌比值也高于对照组。哈尔滨医科大学胡锦富等对胃癌、肺癌患者血液中铜含量高于对照组，但均无显著性差异（P＞0.05）。另外，从生活环境看，英国北威尔士等地土壤中有较高的锌含量，锌/铜比值相应升高，消化道系统癌肿发病率也高。日本妻鹿友一等报道，胃癌高发区地下水及粮食中锌含量高于低发区，认为锌和胃癌相关。英国Sgocks于1978年报道，土壤中锌含量和胃癌死亡率呈正相关。

锌是DNA聚合酶、RNA聚合酶的辅助因子，直接影响核酸与蛋白质合成，故不论锌过多或缺乏均可影响癌肿的生长与发展。锌又是生物膜稳定因子，对于稳定细胞膜与防止脂质过氧化作用相关的膜损伤起重要作用。锌还参加免疫机制，缺锌可使细胞免疫功能异常。因此缺锌似有利于癌肿的发生。但癌肿患者往往锌摄入不足或吸收不良，尿锌排出增加而呈锌负平衡。同时肿瘤的生长亦需要锌。因此胃癌患者体内缺锌也可能是疾病的结果。对于锌和胃癌的发生的关系，有人认为机体缺锌有利于胃癌的发生；机体含锌过多也易发生胃癌。

铜是体内30多种酶的重要成分，在体内它参与电子传递，与体内多种物质的代谢相关。铜在癌肿病因学上的意义尚不清楚。血清铜主要以铜蓝蛋白的形式存在，铜蓝蛋白是一种由肝脏合成的含铜糖蛋白。铜蓝蛋白糖链末端的涎酸基团被除去后就在肝内降解。关于癌肿患者血清铜含量升高的机制，Fisher等假设是由于去涎酸的铜蓝蛋白在肿瘤细胞表面或周围血中再涎酸化，减慢了铜蓝蛋白分解代谢所致。

铁和胃癌的发病关系尚不清楚。胃癌患者食欲减退、铁摄入不足、胃酸减少或缺乏，导致铁吸收不良，此外慢性消化道失血使铁丢失增多，故胃癌患者血清铁含量降低也可能是疾病的结果。

三、硒和胃癌

人们对硒的生物学作用的认识经历了一个较长的过程。早年认为硒是有毒的。例如在1932年，美国Wyoming州Eik山区的340头羊因吃了浓集硒的牧草，24小时内全部死亡。1943年，Nelson用含高硒玉米（含量为5～10ppm）饲喂大白鼠18～24个月，在雌大鼠中发现了肝腺瘤、肝癌病变。经过几十年的共同努力，人们对硒的生物学功能逐渐有了新的认识，直到1957年证实了硒是生物体的必需微量元素。

根据大量流行病学资料与实验研究显示，土壤、饮水、农作物与食物等的低硒地区与低血硒的人群都有较高的患癌倾向。例如Allaway等测定了美国10个4万～7万人口城市人群的血硒浓度、发现血硒浓度和癌症死亡率呈负相关，相关系数为－0.96，P＜0.001。

在美国、加拿大和新西兰，自然环境（土壤、水及植物）中含硒量较高的地区，人类胃肠道癌症发病率较低，而胃肠道癌症患者，血清中硒浓度低于正常人。我国科学工作者也进行了一定的研究。例如，1991年的报道对胃癌、不典型增生、萎缩性胃炎及浅表性胃炎患者的血硒进行测定（以浅表性胃炎为对照）。发现胃癌组血清硒浓度十分显著地低于对照组（P＜0.001），并且血清硒水平随着胃粘膜病变程度的加重而明显降低。

关于硒的抗癌机理，虽有一些报道，但迄今尚未真正研究清楚，可能和硒的以下功能有关。

1.抗氧化作用、清除自由基作用

硒是谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH－PX）的组成成分。在机体内，硒可通过GSH－PX发挥抗氧化作用与清除自由基作用。

GSH－PX催化还原型谷胱甘肽（GSH）还原脂质氢过氧化物（ROOH）成羟基化合物（ROH）。

GSH－PX

ROOH＋2GSH→ROH＋GSSG＋H₂O

脂质氢还原型羟基氧化型

过氧化物谷胱甘肽化合物谷胱甘肽

反应使对机体有毒害的ROOH变成对机体无害的ROH，从而防止了脂质氢过氧化物对细胞与亚细胞膜系统的破坏作用，维持了生物膜系统的完整性。反应中产生的氧化型谷胱甘肽（GSSG）可在谷胱甘肽还原酶的催化下由还原型辅酶ⅡNADPH）提供氢还原成GSH。

谷胱甘肽还原酶

GSSG＋NADPH＋H^＋→GSH＋2H₂O

还原型辅酶Ⅱ氧化型辅酶Ⅱ

GSH－PX还催化还原型谷胱甘肽还原H₂O₂。

GSH－PX

H₂O₂＋2GSH→FONT＋GSSG＋2H₂O

H₂O₂对人体有剧毒，它能氧化巯基，使某些含巯基的酶与活性依赖于巯基的生物学活性物质失去活性，又能氧化多烯脂肪酸而使生物膜受损。在GSH－PX存在下，H₂ O₂被GSH还原成H₂O从而保护细胞成分（如细胞膜上含巯基的酶与含巯基的蛋白质）不受氧化损害。

另外，在肿瘤的发生中，自由基也起重要作用。生物体内广泛存在着自由基。如常见的有氢过氧基—O—O氢、超氧离子自由基O^2－、羟自由基—OH、有机自由基—R、有机过氧基等。在正常情况，体内自由基的产生与清除保持在一定水平。但当体内自由基代谢失调，自由基大量积聚时可以造成细胞的大分子损伤而导致某些疾病，如癌瘤。体内自由基产生的反应是一个链式反应，如反应失去控制，将持续不断循环，体内便积累大量自由基。含硒的谷胱甘肽过氧化物酶（GSH－PX）能中断自由基形成的链式反应，达到清除自由基的目的。

硒改变致癌物在体内的代谢，这是由以下实验验证。

1982年Witting等报道，100只Ball/c小鼠随机分为两组，实验组和对照组各50只。实验组饮水含硒量为4ppm（加入亚硒酸钠），对照组饮水中不加硒。饲养12个月后，给每只小鼠皮下注射一剂3，4－苯并芘（按4微克/克体重），诱发肿瘤，再经15星期后处死所有小鼠，剥取肿瘤，并称重。实验组中有14只小鼠形成肿瘤，瘤重0.6～2.7克。对照组中有31只小鼠形成肿瘤，瘤重1.5～4.7克。两组无论发瘤率或瘤重都是P＜0.01。

苯并芘为多环芳香烃类致癌物，进入体内需要代谢活化为反应性中间代谢产物才能致癌。这种物质是在苯并芘环氧化物代谢氧化过程中产生的，它能和细胞的关键靶起反应而致癌。硒一方面可以使代谢活化苯并芘环氧化物的作用减弱，另一方面还可以使灭活反应性中间代谢产物为非致癌代谢产物的作用增强。苯并芘代谢活化为致癌性中间代谢产生是通过各种酶系统的催化来完成的，硒可能抑制其中某些酶的活性与功能。另外，在灭活环氧化物致癌性中间代谢产物为非致癌性物质时，也需要多种酶催化，而硒可以增强其中某些酶的活性与功能，例如硒能增强葡萄糖醛基转移酶的活性100%。

2.对生物大分子的影响

实验发现，将Hela细胞分别和2.5微摩尔/升与10微摩尔/升的亚硒酸盐共同孵育，结果RNA、DNA与蛋白质的合成明显降低。赵清正等1985年报道了亚硒酸钠对大鼠肝癌细胞DNA、RNA及蛋白质合成的影响研究，显示硒的浓度为10^－6～10^－4微摩尔/升范围对肝癌细胞的DNA、RNA及蛋白质的合成有抑制作用，而对正常肝的则几乎无抑制作用。表明在正常细胞和癌细胞二者之间，硒能选择性抑制癌细胞生物大分子的合成。

3.增强机体免疫功能

给兔注射亚硒酸盐与伤寒疫苗后，伤寒抗体滴度比单用疫苗高，且其免疫球蛋白（IgG）滴度也持续性增高达数月之久。给小鼠饲料中补充硒或注射硒（亚硒酸钠），其抗绵羊红细胞IgG与IgM的抗体滴度明显提高。

自然杀伤细胞（NKC）对肿瘤免疫起重要作用。NKC通过释放自然杀伤细胞毒素因子（NK－CF）和靶细胞结合，并溶解靶细胞。影响NKC活力的因素很多，硒具有广泛的免疫调节作用，可提高NKC杀伤靶细胞的敏感性。上海市消化疾病研究所的研究，发现胃癌患者外周血NKC活力明显低于正常人。研究发现NKC活力随胃粘膜病变加重而降低，并且发现血硒和NKC活力呈明显正相关。硒还可能通过增强NKC活力等免疫功能而引起化学防癌作用。

有人认为硒似起免疫佐剂作用，对机体的细胞免疫与体液免疫均有作用。

由上所述可以看出，胃癌的发生是一个较长时间的发展过程，和多种因素相关，既有外界环境中某些致癌因素的作用，也和人体的营养状况、免疫状态、精神因素以及胃粘膜组织的损伤等相关。但是长期、多次接触外界环境中的某些化学致癌物是不可忽略的因素。