胆固醇是具有环戊烷多氢菲烃核及含一个羟基的醇，在人体内主要以游离胆固醇（free cholesterol，FC），亦称非酯化胆固醇（unesterified cholesterol），以及胆固醇酯（cholesterol ester，CE）两种形式存在。广泛分布于各组织，约1/4分布在脑及神经组织，约占脑组织20％。肾上腺、卵巢等类固醇激素分泌腺中胆固醇含量达1％～5％；肝、肾、肠等内脏及皮肤、脂肪组织，胆固醇含量约为每100g组织200～500mg，以肝最多。肌组织含量约为每100g组织100～200mg。人体胆固醇来源除从食物中摄取外，主要由体内合成。
（一）合成部位
肝是合成胆固醇的主要场所，占全身合成总量的3/4以上。肝不仅合成胆固醇的速度快，而且能快速地以脂蛋白形式输送到血液中。其他组织如肠壁组织、皮肤、肾上腺皮质、性腺甚至动脉管壁等均能合成少量胆固醇。人体每天合成胆固醇1g左右。胆固醇合成酶系存在于细胞的胞液及内质网中，因此胆固醇合成主要在这两个部位进行。
（二）合成原料
乙酰CoA是合成胆固醇的直接原料。乙酰CoA来自线粒体糖的有氧氧化及脂肪酸的β－氧化，线粒体内的乙酰CoA通过柠檬酸－丙酮酸循环进入胞液。胆固醇合成还需供氢体NADPH＋H＋、供能物质ATP。实验证明，合成1分子胆固醇需要18分子乙酰CoA、36分子ATP及16分子NADPH＋H＋。
（三）合成基本过程
胆固醇合成过程复杂，有近30步酶促反应，大致可划分为3个阶段。
1．甲羟戊酸（mevalonic acid，MVA）的合成 2分子乙酰CoA先缩合成乙酰乙酰CoA，再与另1分子乙酰CoA缩合成β－羟－β－甲基戊二酰CoA（HMG－CoA），再经HMG－CoA还原酶（HMG－CoA reductase）催化，由NADPH供氢还原为甲羟戊酸。HMG－CoA是胆固醇和酮体合成的重要中间产物，而HMG－CoA还原酶存在于胞液，是胆固醇合成的关键酶，所以胞液中的HMG－CoA用于合成胆固醇，而肝线粒体中的HMG－CoA用于合成酮体。
2．鲨烯的合成 甲羟戊酸（6C）首先由ATP供能，在胞液一系列酶的催化下脱羧及磷酸化生成活泼的异戊烯焦磷酸（5C）和二甲基丙烯焦磷酸（5C），然后这两种5碳中间化合物进一步缩合成15C的焦磷酸法尼酯。2分子焦磷酸法尼酯在内质网鲨烯合酶的作用下，再缩合、还原成30C多烯烃－鲨烯（squalene）。
3．胆固醇的生成 鲨烯为含30个碳原子的多烯烃，经内质网单加氧酶、环化酶等催化，环化成羊毛固醇，再经氧化、脱羧、还原等反应，脱去3个甲基，生成27碳胆固醇（图4－10）。
4－10 从焦磷酸法尼酯（15C）到胆固醇（27C）的合成过程
（四）胆固醇合成的调节
1．HMG－CoA还原酶活性的昼夜节律性 动物实验发现，大鼠肝胆固醇合成有昼夜节律性，午夜最高、中午最低。进一步研究发现，肝HMG－CoA还原酶活性也有昼夜节律性，午夜12点表现最大活性，中午最低。可见，胆固醇合成的周期节律性是HMG－CoA还原酶活性周期性改变的结果。
2．饥饿与饱食 饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。相反，进食高糖、高饱和脂肪膳食后，肝HMG－CoA还原酶活性增加，胆固醇的合成增加。
3．细胞胆固醇含量的影响 肝细胞胆固醇可反馈抑制肝脏合成胆固醇，它主要抑制HMG－CoA还原酶的合成。此外胆固醇的代谢产物，如7β－羟胆固醇和25－羟胆固醇对HMG－CoA还原酶有较强的抑制作用
4．激素调节 胰岛素和甲状腺素能诱导肝HMG－CoA还原酶的合成，从而增加胆固醇的合成。胰高血糖素和皮质醇能抑制并降低HMG－CoA还原酶的活性，从而减少胆固醇的合成。甲状腺素还可促进胆固醇在肝脏内转变成胆汁酸，因此甲状腺功能亢进时，患者血清胆固醇含量反见下降。
5．HMG－CoA还原酶抑制剂 能够抑制胆固醇合成关键酶HMG－CoA还原酶的他汀类药物是一组新的降脂药，有洛伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀及辛伐他汀等。此类药物作为HMG－CoA还原酶的抑制剂，能使酶活性降低，以减少内源性胆固醇合成。
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