胆固醇的生物合成

（一）合成部位

成人除脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成胆固醇，每天合成1～1．5g。其中肝脏合成胆固醇的能力最强，占总合成量的70%～80%；小肠次之，合成量占总量的10%。胆固醇的合成主要在细胞质及内质网中进行。

（二）合成原料

乙酰CoA是合成胆固醇的原料，此外还需要ATP供能和NADPH＋H＋供氢。每合成1分子胆固醇需要18分子乙酰CoA，36分子ATP及16分子NADPH＋H＋。乙酰CoA和ATP主要来自糖的有氧氧化，而NADPH＋H＋则主要来自糖的磷酸戊糖途径，因此，糖是胆固醇合成原料的主要来源。乙酰CoA是在线粒体中生成的，由于不能通过线粒体内膜，须经柠檬酸－丙酮酸循环转移到细胞质，参与胆固醇的合成。

（三）合成基本过程

胆固醇的合成过程复杂，有近30步酶促反应，大致可分为三个阶段。

1．甲羟戊酸的生成　在细胞质中，2分子乙酰CoA在硫解酶的催化下缩合成乙酰乙酰CoA，然后在HMGCoA合酶催化下，再与1分子乙酰CoA缩合生成HMGCoA。HMGCoA是合成酮体和胆固醇的重要中间产物，只是在线粒体HMGCoA裂解生成酮体，而在细胞质中HMGCoA由HMGCoA还原酶催化，NADPH＋H＋供氢还原生成甲羟戊酸（mevalonic acid，MVA）。HMGCoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶。

2．鲨烯的合成　MVA（C6）在一系列酶的催化下，由ATP提供能量先磷酸化、再脱羧、脱羟基生成活泼的5碳焦磷酸化合物。然后3分子5碳焦磷酸化合物缩合生成15碳的焦磷酸法尼酯，2分子15碳的焦磷酸法尼酯再缩合、还原生成30碳的多烯烃化合物——鲨烯。

3．胆固醇的合成　鲨烯（30C）经加单氧酶、环化酶等酶的催化下，先环化生成羊毛固醇，再经氧化、脱羧和还原等反应，脱去3分子CO2生成27C的胆固醇（图5－11）。

（四）胆固醇合成的调节

HMGCoA还原酶是胆固醇合成的限速酶，各种因素通过影响HMGCoA还原酶活性来调节胆固醇合成速度。

1．饥饿与饱食　饥饿与禁食可使HMGCoA还原酶合成减少，酶活性降低，同时饥饿与禁食导致乙酰CoA、ATP及NADPH＋H＋不足，可抑制胆固醇的合成。相反，摄入高糖、高脂等膳食后，HMGCoA还原酶活性增加，胆固醇合成增多。

2．胆固醇　体内无论内源性胆固醇还是外源性胆固醇的增多，都可反馈抑制HMGCoA还原酶的活性，使内源性胆固醇的合成减少；反之，降低食物胆固醇的量，则可解除胆固醇对此酶合成的阻遏作用，使合成增多。这种反馈调节主要存在于肝脏。小肠胆固醇的生物合成不受这种反馈调节。

3．激素　胰高血糖素和皮质激素能抑制HMGCoA还原酶的活性，使胆固醇的合成减少。胰岛素、甲状腺激素能诱导HMGCoA还原酶的合成，从而增加胆固醇的合成。甲状腺激素还可促进胆固醇向胆汁酸的转化，且转化作用大于合成作用，因此，甲状腺功能亢进的病人，血清中胆固醇的含量反而降低。

4．药物　某些药物如洛伐他汀和辛伐他汀，因其结构与HMGCoA相似，因此，能够竞争性地抑制HMGCoA还原酶的活性，使体内胆固醇的合成减少。另外有些药物如阴离子交换树脂（消胆胺）可通过干扰肠道胆汁酸盐的重吸收，促使体内更多的胆固醇转变为胆汁酸盐，降低血清胆固醇浓度。

图5－11　胆固醇的合成