第五节 B细胞介导的体液免疫应答
许多引起感染性疾病的细菌存在于细胞外，同时多数胞内寄生病原体的传播是通过细胞外间隙从一个细胞转移至另一细胞。这些存在于细胞外的病原体主要由B细胞介导的体液免疫应答进行清除。
成熟的初始B细胞离开骨髓进入外周循环，这些细胞若未遭遇相应抗原，即在数周内死亡；若遭遇特异性抗原，则发生活化、增殖，并分化成浆细胞，通过产生和分泌抗体而发挥清除病原体的作用。在B细胞应答中，由浆细胞所产生的抗体（存在于体液中）是主要的效应分子，故将此类应答称为体液免疫应答（humoral immunity）。
B细胞应答的过程随刺激机体的抗原种类不同而各异。在TD抗原刺激下，B细胞应答依赖Th细胞辅助（通常为Th2细胞）；在T I抗原刺激下，B细胞可直接产生应答。
一、B细胞对抗原的识别
（一）B细胞对T I抗原的识别
细菌多糖、多聚鞭毛蛋白、脂多糖等属胸腺非依赖性抗原（T I抗原），其主要特征是不易降解，能激活初始B细胞而无需Th细胞辅助。T I抗原主要激活CD5＋B1细胞，所产生的抗体主要为IgM。此类B细胞应答不受M HC限制，亦无需APC和Th细胞辅助。一般而言，由于无特异性T细胞辅助，T I抗原不能诱导抗体类型转换、抗体亲和力成熟和记忆性B细胞形成（即无免疫记忆）。
高剂量T I抗原（如LPS）可非特异性激活多克隆B细胞，故将其称为B细胞丝裂原。但是，低剂量T I-1抗原（为多克隆激活剂量的10-3-10-5）仅激活表达特异性BCR的B细胞，因为此类B细胞的BCR可从低浓度抗原中竞争性结合到足以激活自身的抗原量（图9-15）。
（二）B细胞对TD抗原的识别
B细胞针对TD抗原的应答需抗原特异性T细胞辅助（图9-16）。与TCR不同，BCR分子可变区能直接识别天然抗原决定基，而无需APC对抗原的处理和递呈。必须指出的是，虽然抗原特异性B细胞与Th细胞所识别的表位不同，但二者须识别同一抗原分子的不同表位，才能相互作用。
BCR识别抗原对B细胞激活有两个作用:①BCR特异性结合抗原，向B细胞内传递抗原刺激信号；②BCR特异性结合抗原，通过内化作用将其摄入胞内，并将抗原降解为肽段，形成抗原肽-M HC-Ⅱ类分子复合物，供抗原特异性Th细胞识别。
图9-15 T I抗原诱导B细胞的激活
图9-16 B细胞对TD抗原的识别
二、B细胞活化、增殖和分化
（一）B细胞活化
与T细胞相似，B细胞活化也需要双信号和细胞因子参与。
1.B细胞激活的特异性抗原识别信号（第一信号）
BCR与特异性抗原表位结合，启动第一信号，并由Igα/Igβ将信号传入B细胞内。B细胞表面的BCR共受体复合物（CD21-CD19-CD81）在B细胞活化中发挥如下重要作用:①可使B细胞对抗原刺激的敏感性明显增强；②对结合有补体片段的免疫复合物或抗原，BCR可特异性识别其中的抗原组分，而BCR共受体的CD21可与补体片段（如C3d）结合，通过受体/共受体交联，使CD19胞内段相连的酪氨酸激酶和Igα/Igβ；相关的酪氨酸激酶发生磷酸化，通过一系列级联反应，促进相关基因表达，使B细胞激活和增殖（图9-17）。
图9-17 B细胞激活的第一信号
2.B细胞激活的共刺激信号（第二信号）
B细胞激活有赖于T细胞辅助，通过B细胞与Th细胞间复杂的相互作用，B细胞获得其活化所必需的共刺激信号。
（1）初始Th细胞激活:初始Th细胞特异性识别APC（主要是DC）所递呈的抗原肽-M HC-Ⅱ类分子复合物而被激活，在外周淋巴组织（如淋巴结等）的T细胞区增殖，并分化为效应Th细胞。
（2）Th细胞与特异性B细胞的结合:循环中的B细胞进入外周淋巴组织后，多数未受抗原刺激的B细胞迅速穿越T细胞区进入B细胞区（初级淋巴滤泡）。已被抗原刺激的特异性B细胞，与相应的抗原特异性Th细胞相遇，被阻留在T细胞区，并发生复杂的相互作用:①Th细胞的TCR特异性识别并结合B细胞表面抗原肽-M HC-Ⅱ类分子复合物，由此，T细胞和B细胞识别同一抗原的不同表位；②效应Th细胞与B细胞表面的多种黏附分子对（如LFA3/CD2、ICAM-1或-3/LFA1、M HC-Ⅱ类分子/CD4等）相互作用，使T细胞与B细胞的特异性结合更为牢固。
（3）特异性B细胞活化:效应Th细胞识别B细胞递呈的特异性抗原，诱导性表达多种膜分子，其中最重要者为CD40L。Th细胞表面CD40L可与B细胞表面CD40结合，是向B细胞提供共刺激信号的最重要分子对，其主要效应为:促进B细胞进入增殖周期；上调B细胞表达B7分子，以增强B细胞对Th细胞的激活作用；促进生发中心发育及抗体类别转换。
3.细胞因子的作用
巨噬细胞分泌的IL-1和Th2细胞分泌的IL-4等细胞因子也参与B细胞活化，诱导B细胞依次表达IL-2R及其他细胞因子受体，与Th细胞分泌的相应细胞因子发生反应。细胞因子的参与是B细胞充分活化和增殖的必要条件。细胞因子在B细胞活化中的作用如图9-18所示。
（二）B细胞的增殖、分化
活化的B细胞表面表达多种细胞因子受体，可响应Th细胞所分泌细胞因子的作用。其中，IL-2、IL-4和IL-5可促进B细胞增殖；IL-5、IL-6等可促进B细胞分化为能产生抗体的浆细胞（plasma cell，PC），一部分B细胞分化转化为记忆性B细胞（memory B cell）。记忆性B细胞为长寿命、低增殖细胞，其表达膜Ig，但不能大量产生抗体，一旦再次遭遇同一特异性抗原，即迅速活化、增殖、分化，产生大量高亲和力特异性抗体（图9-19）。
图9-18 细胞因子在B细胞活化中的作用
图9-19 B细胞活化过程示意图
三、抗体产生的一般规律
病原体初次侵入机体所引发的应答称为初次免疫应答（primary immune response）。在初次应答的晚期，随着抗原被清除，多数效应T细胞和浆细胞均发生死亡，同时抗体浓度逐渐下降（图9-20）。但是，应答过程中所形成的记忆性T细胞和B细胞具有长寿命而得以保存，一旦再次遭遇相同抗原刺激，记忆性淋巴细胞可迅速、高效、特异地产生应答，此即再次免疫应答（secondary response）。
图9-20 抗体产生的一般规律
（一）初次应答
机体初次接受适量Ag免疫后，需经一定的潜伏期，才能在血清中出现Ab，该种Ab含量低，持续时间短，这种现象称为初次应答。TDAg以IgM为主，IgG出现较晚。
（二）再次应答
同一抗原再次侵入机体，免疫系统可迅速、高效地产生特异性应答。由于记忆性B细胞表达高亲和力BCR，可竞争性结合低剂量抗原而被激活，故仅需很低抗原量即可有效启动再次免疫应答。再次应答过程中，记忆性B细胞作为APC摄取、处理抗原，并将抗原递呈给记忆性Th细胞。激活的Th细胞所表达的多种膜分子和大量分泌型细胞因子又作用于记忆性B细胞，使之迅速增殖并分化为浆细胞，合成和分泌Ab，Ab含量大幅度上升，且维持时间长久，这种现象称为再次应答。
特点:（1）潜伏期明显缩短，（2）产生高水平Ab，（3）Ab绝大部分为IgG。IgM与初次应答相似。
表9-1中归纳出初次与再次免疫应答特性比较。
表9-1 初次与再次免疫应答特性比较
四、B细胞应答的效应
B细胞应答的主要效应分子为特异性抗体，它可通过多种机制发挥免疫效应，以清除非己抗原（图9-21）。
1.中和作用:中和毒素和病原体，阻止其入侵宿主细胞。
2.免疫调理作用:IgG、IgA抗体借助其Fab段与病原体结合，借助其Fc段与吞噬细胞表面FcR结合，从而促进吞噬细胞吞噬病原体，此效应即抗体介导的调理作用。
3.激活补体:IgG和IgM类抗体与抗原结合形成免疫复合物，可通过经典途径激活补体系统，从而发挥补体介导的杀菌、溶菌作用。另外，补体激活所产生的C3b结合在病原体表面，可与吞噬细胞表面C3bR结合，从而促进吞噬细胞吞噬病原体，此为补体介导的调理作用。
4.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）:抗体IgG的Fab段与抗原结合，Fc段与NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸粒细胞的FcγRIII结合，介导效应细胞杀伤携带特异性抗原的靶细胞，此为ADCC作用。
5.分泌型IgA的局部抗感染作用:分泌型IgA分泌至呼吸道、消化道和生殖道黏膜表面，可阻止细菌、病毒和其他病原体入侵。
6.免疫损伤作用:
（1）超敏反应与自身免疫病:由抗体引起的免疫损伤可见于I、II、III型超敏反应和自身免疫病。I型超敏反应由IgE介导，II、III型超敏反应由IgG、IgM介导。某些自身免疫病损伤与II、III型超敏反应有关。
（2）移植排斥反应:受者体内存在针对移植物抗原的预存抗体（IgG），可导致超急性排斥反应。另外，体液免疫应答在急、慢性排斥反应中也有一定作用。
（3）促进肿瘤生长:肿瘤患者产生的某些IgG亚类可作为封闭因子，阻碍特异性CTL识别和杀伤肿瘤细胞，从而促进肿瘤生长。
图9-21 B细胞应答的效应
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