轴突功能的病理学

除了可引起轴突中断及轴浆运输缺损的华氏变性或去髓鞘化以外，轴突至少直接与两大类神经疾病有关。一类是神经病的离子通道病，例如癫痫、步态不稳、疼痛、肌肉紧张和周期性麻痹，通常是由于离子通道的某些特定失功能所致。变化的主要后果是神经元兴奋性的失功能以及轴突传导的失功能。还有一些病如腓骨肌萎缩症，它们造成轴突传导功能缺损［4］。

大脑皮层神经元轴突的许多离子通道表达会发生突变。在人癫痫中，轴突始段失功能常常是癫痫表型的来源。例如，基因SCN1A是编码Nav1.1的，它的突变可以引起幼儿严重的癫痫表型，包括全面性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+），症状有严重肌痉挛等。某些突变并不引发功能亢进（超兴奋性），如癫痫时候的功能过亢那样，相反，也可以导致功能丧失。还有，因为Nav1.1通道在GABA神经元的轴突上高表达，当抑制性神经元的兴奋性降低时，主神经元的兴奋性将增加，那样就变成较少受抑制了。小鼠如果缺少SCN1A，则发生自发性抽搐，因为抑制性中间神经元的钠电流减少，但锥体神经元的并不减少。类似地，Kv1.1通道基因的敲除或突变会引起癫痫，也会引起发作性共济失调，其特征是小脑性不协调以及自发性运动单位活性（spontaneous motor-unit activity）。KCNQ2/3（Kv7.2/Kv7.3）通道的突变导致严重癫痫，例如良性家族性新生儿惊厥（benign familial neonatal convulsion，BFNC）。某些突变也可以靶向位于轴突末梢的离子通道，例如KCNMA1基因的错义突变。KCNMA1基因是编码BK通道的，这种突变与阵发性肌紧张性癫痫有关（图2-6）［4］。

图2-6　轴突的离子通道病

癫痫发病时轴突离子通道可能作用之图解式表示。GABA中间神经元的Nav1.1通道发生突变，造成抑制性中间神经元发生钠通道失功能和兴奋性降低，从而增加了网络的活性。这可以解释癫痫中为何有GEFS+或严重肌痉挛癫痫。Kv7.2/7.3突变导致失功能，即增加主神经元的兴奋性，也可引起良性的家族性新生儿惊厥（BFNC）。Kv1.1的敲除或突变会增加神经元的兴奋性，引起爆发性步态不稳。SMEI：婴儿严重肌阵挛性癫痫；EA1:1型发作性共济失调。（图引自［4］）

经过一次发作之后，癫痫也可以是获得性的。例如在癫痫发病时，癫痫发作的频率和强度会有所增加。这表明癫痫也可以是获得性的，或者说，它被神经组织所记忆。这种增强的细胞活性，被认为就是长时程增强（LTP）的兴奋性突触传递，但是神经元兴奋性的增强也可能参与其中。兴奋性的这种变化，一般认为是有利于癫痫的。但还需要有进一步的工作来确定，轴突通道是否专对获得性癫痫的表型有影响［4］。

除癫痫以外，SCNA1A或CACNA1A基因突变也可导致家族性偏瘫、偏头痛。在表达系统研究中，这些突变产生混合效应。此混合效应可以解释，为什么它们与皮层扩布性阻遏（cortical spreading depression，CSD）(8)同时发生［4］。

这可以在几种外周神经疾病中发生。例如，疼痛症状经常伴随着SCN9A基因的突变，此基因编码Nav1.7亚单位，该通道突变引起异常性疼痛（allodynia，例如烧灼痛）或失去痛觉。疼痛通常与Nav1.7的功能异常相联系，也就是降低激活阈值或者使激活减少［4］。

1．多发性硬化症

多发性硬化症的特征是对中枢神经系统髓鞘的多次侵犯，可以导致感觉缺损，主要是视觉缺损，还有运动缺损。多发性硬化症在成年人中容易出现，疾病的进展经常是复发与缓解相交替。病人有某种程度恢复，以后又有发作，中间有代偿的过程。代偿是由于去髓鞘区的钠通道增生。虽然多发性硬化症的病因是多样的，有遗传的、感染的、环境的因素，但最重要的决定因素是失去了免疫系统的调节，包括发生自身免疫疾病，这种免疫是针对着髓鞘蛋白的。其主要后果是，丧失部分或全部的髓鞘，从而阻碍了例如视神经轴突或皮层-脊髓束轴突的传导［4］。

2．腓骨肌萎缩症

此病是由于影响了周围神经系统轴突的髓鞘所致。它是高度异源性的一组遗传病，这些病使得轴突和胶质细胞蛋白质之间的分子相互作用失效。本来这个作用可以稳定雪旺细胞所产生的髓鞘，但现在消失了，于是疾病就产生。最常见的形式是CMT1A、CMT1B、CMT1X基因发生突变，它们编码髓鞘的3个蛋白质成分——外周髓鞘蛋白22（PMP22）、髓鞘蛋白0（MPZ）以及连接素32［4］。

3．容易发生压力性麻痹的遗传性神经病

此病的简写是HNPP（hereditary neuropathy with liability to pressure palsies），这种遗传病是由于缺少编码PMP22基因的蛋白质。HNPP的特点是瘫痪和感觉丧失的局灶性发作，伴有异常的髓鞘形成，导致神经传导阻断［4］。