髓核化学溶解术

第三节　髓核化学溶解术

髓核化学溶解术是指通过经皮穿刺向椎间盘内注入某种酶，有效地溶解椎间盘的某种主要化学成分，缓解椎间盘突出物对神经根的压迫，以达到消除症状的目的。为了统一概念，美国骨科医师学会规定，凡是通过向椎间盘内注射溶解剂治疗椎间盘病变的方法统称为化学髓核溶解术(chemonucleolysis)。

一、髓核溶解酶的种类

1．木瓜凝乳蛋白酶　1941年Jansen和Balls首先从番木瓜乳胶中提取出木瓜凝乳蛋白酶。1959年在对椎间盘内的软骨黏液蛋白退变的研究中，Hirsch发现木瓜凝乳蛋白酶可以溶解病变的髓核组织。1964年，Smith首次将木瓜凝乳蛋白酶用于临床治疗腰椎间盘突出症。随后，髓核化学溶解(尤其是胶原酶)治疗腰椎间盘突出症在临床得以广泛使用。此酶是一种带正电荷的蛋白水解酶，可与带负电荷的蛋白多糖产生亲和力，在体内及体外均能迅速减少髓核中的水溶性化合物，使软骨黏蛋白的细微结构破坏，髓核的亲水能力降低并破裂，从而导致椎间盘内压力降低，解除对神经根的压迫达到治疗目的。木瓜凝乳蛋白酶对椎间盘组织的作用具有选择性，主要作用于髓核，此酶的作用底物是髓核中连接长链粘多糖的非胶原蛋白，而对纤维环不发生作用。

对于化学溶核术和其他方法治疗椎间盘突出症比较是否具有优越性，目前仍存有争议。Kuh等报道经皮化学溶核术、微创外科椎间盘切除术、后路椎间盘(植骨)融合术治疗椎间盘突出症，疗效满意率分别为91%、95%、59%。Boccanera等报道对60例行木瓜蛋白酶溶核术的患者术后进行1～3年的随访，有20%的患者有下腰痛和脊柱僵直，54%的患者有持续性对侧坐骨神经痛，18%的患者有短暂性坐骨神经痛加重，腰背部麻木是化学溶核术最常见的副反应，最严重的并发症是将蛋白酶误注入椎管内引起截瘫。Aarvin在兔椎间盘内注入木瓜凝乳蛋白酶的实验研究表明，髓核完全溶解后，纤维环仅略变薄，不影响外层纤维环，对后纵韧带、骨和软骨板均无影响。Amico对应用木瓜凝乳蛋白酶治疗腰椎间盘突出症的20例病人进行骨扫描证实，此酶不会使邻近的脊椎软骨终板发生骨损害。但木瓜凝乳蛋白酶具有抗原性，目前尚未确定导致过敏的确切剂量。另外，木瓜凝乳蛋白酶的毒理学研究表明，此酶剂量过大可对血管神经组织产生明显的毒性作用，对人体的平均致死量为0．25mg/kg，尸解时可见髓核溶解，各部位内脏呈不同程度的出血。应用木瓜凝乳蛋白酶治疗腰椎间盘突出症每个椎间盘的平均剂量为4mg。因此，木瓜凝乳蛋白酶的临床作用安全性仍是很大的。但化学溶核术能否在临床上得以推广应用，尚需要进一步在临床实践中验证。

2．胶原蛋白酶　1916年法国巴斯德研究所的学者发现许多微生物均能产生胶原蛋白酶。1953年美国学者Mandl首先从溶组织梭状芽抱杆菌提取出胶原蛋白酶。此酶能在生理pH及温度条件下特异性水解胶原分子的三维螺旋结构。鉴于退行性变的椎间盘及其突出物的主要成分是胶原纤维，Sussman提出应用胶原蛋白酶治疗腰椎间盘突出症。动物实验证实，此酶能溶解髓核和纤维环而不损伤邻近结构，溶解后的椎间盘病理检查可见断裂的胶原纤维成无结构的均质状物质，随后，溶解的椎间盘为透明纤维所替代。胶原蛋白酶的化学本质是蛋白质，是一种具有高度特异的生物催化剂，极易受到温度、pH等导致蛋白质变性因素的影响而发生构象和性质的改变，因而，其在生物体内不断地代谢和更新、质和量都在变化。基于上述原因，由于使用的菌种和提取方法不同，不同国家所生产的胶原蛋白酶纯度与分子量也不相同。我国上海医药工业研究院提取的胶原蛋白酶的分子量为80 000～85 000，在体内外对髓核的胶原纤维均具有溶解作用，此作用与胶原蛋白酶的剂量有关，治疗用量为每个椎间盘400～600U。

3．软骨素溶解酶　1968年Yamagat从普通变形杆菌中提取出软骨素溶解酶。此酶可选择性降解蛋白多糖中的透明质酸、硫酸软骨素，而对角蛋白硫酸酯、肝素与肝素硫酸酶无作用，椎间盘的软骨基质由胶原蛋白及蛋白多糖交织而成为含有水分的网状结构，软骨素溶解酶可选择性的降解软骨基质中的蛋白多糖，减少椎间盘的压力与水潴留，达到治疗腰椎间盘突出症的目的。软骨素溶解酶对椎间盘软骨基质中的蛋白多糖降解的特异性，对神经、血管、周围组织的安全性及对椎间盘软骨基质的一定程度的再生性，显示出很大的临床应用潜力。但目前尚无临床应用的报道。

4．臭氧消融　1840年荷兰的科学家舒贝因(Schonbein)在电解和火花放电试验过程中曾闻到一种独特的气味，并断定是一种新物质产生的气味，他命名为“Ozone”(臭氧)，取自希腊字“Ozein”一词，意为“难闻”。臭氧消融治疗脊柱关节病变，首先由欧洲的科学家研究发现并应用于临床。早在20世纪80年代，意大利Siena大学Bocci教授对臭氧治疗脊柱关节病变的作用机制进行了大量基础和临床研究，发现臭氧具有消炎、止痛及溶解髓核内的蛋白多糖等作用。臭氧注入椎间盘后，经过一定的半衰期(30分钟左右)后，即分解为氧气，被组织吸收，能够改善局部组织的缺氧状态，不会产生任何有害的物质，不影响后续的重复治疗或其他治疗方法的选择，因而，更加“绿色”。

1990年，Muto等将臭氧注入椎间盘及椎旁间隙治疗腰椎间盘突出症，并于1998年报道93例，有效率为78%;Bocci等认为臭氧治疗腰椎间盘突出症镇痛的机制是抑制脊髓损伤感受器纤维，激活机体的抗损伤系统，并通过刺激抑制性中间神经元，释放脑啡呔而起作用，类似于“化学针灸”的作用机制。实验研究将臭氧注入髓核组织内后行组织学观察，早期髓核细胞出现变性，随后细胞坏死溶解，髓核基质纤维化。髓核细胞受到损害，造成蛋白多糖合成及分泌减少。国外较大样本资料统计，经皮穿刺臭氧注射术治疗椎间盘突出症有效率达68%～80%。有学者用臭氧注射结合神经节周围注入40mg甲泼尼龙(甲基氢化泼尼松)和2ml 2%布比卡因治疗腰椎间盘突出症，经术后6个月的随访，单纯注射臭氧组治疗成功率为70．3%，后者成功率为78．3%。术后的影像学检查原突出的椎间盘回缩情况报道差异较大。

Alexandre总结从1994年至2000年的6 665例研究结果，手术优良率达80．9%。国内最早于2001年由南方医院及解放军总医院率先开展并组织推广该项技术，取得了较满意的效果。通过10多年的基础实验、临床治疗及观察，目前公认在各种治疗椎间盘突出的方法中，臭氧治疗是创伤小、并发症少、安全有效的一种治疗方法。

二、适应证与禁忌证

1．颈椎间盘突出症化学髓核溶解术的适应证与禁忌证

(1)适应证

1)颈椎间盘突出，症状及体征与CT、MRI检查相吻合。

2)颈椎间盘突出所致的脊髓型、神经根型及交感型颈椎病，无合并骨性椎管狭窄，无后纵韧带钙化和黄韧带肥厚。

3)经保守治疗2个月无效。

(2)禁忌证

1)病史长，脊髓受压严重，MRI与CT证实脊柱严重退行性变，脊髓萎缩。

2)经CT及MRI证实突出的椎间盘组织已钙化或有间盘游离块者。

3)颈椎间盘突出合并有骨性椎管狭窄，后纵韧带钙化、黄韧带肥厚者。

4)椎体前缘有明显骨质增生、骨桥形成，影响穿刺针进入椎间隙者。

5)有颈部手术史或甲状腺肿大影响手术操作者。

6)合并有精神病、神经官能症或肺功能不全者。

2．腰椎间盘突出症化学髓核溶解术的适应证与禁忌证。

(1)适应证

1)坐骨神经痛，患者确有腰痛，腿痛比腰痛更剧烈。

2)下肢感觉与运动障碍。

3)脊神经受压体征阳性，如直腿抬高试验阳性。

4)经CT或MRI等影像学检查，与临床症状相符，且证实为单纯性椎间盘突出，或尽管伴有椎体后缘骨质增生或关节突增生，但确诊为椎间盘突出是主要压迫因素。

5)经保守治疗6周疗效不佳，或病史虽短，但痛苦大，患者坚决要求手术者。

(2)禁忌证

1)既往有腰椎手术史，特别是伴有术后硬膜纤维化。

2)局麻禁忌者。

3)穿刺部位及其周围软组织感染者。

4)椎间盘髓核游离者。

5)腰椎退行性改变严重者。如椎间隙严重狭窄、侧隐窝狭窄、小关节严重退行性变。

但由于木瓜凝乳蛋白酶与胶原蛋白酶均有潜在的致敏性，可引起人体的严重变态反应，因此，对于具有过敏体质的病人、孕妇及14岁以内的儿童应禁忌使用。另外，以往有化学髓核溶解术史的病人。再次注射髓核溶解酶有出现过敏反应的危险，应慎用。

三、手术操作

1．术前用药　术前1小时可用地塞米松5mg溶于50%葡萄糖注射液60ml静脉注射，以预防过敏反应。

2．麻醉　可应用全麻或局麻。局麻时可利用神经根的敏感性监测穿刺进针，可避免神经根的损伤。全麻的优点在于一旦发生严重过敏反应，处理呼吸和循环危象比较方便。

3．注射方法

(1)盘内注射方法　病人取俯卧位或侧卧位，用15cm长的18号或20号穿刺针。

颈椎间盘穿刺:在CT图像上确定穿刺点。方法如图14－22所示，以椎间盘中心为O点，以O点画一水平延长线OB线，通过气管和O点向此线作一垂直线OA线，分别在颈动脉鞘的内缘和气管的侧缘向O点作斜线OC线、OD线。∠AOD为穿刺针与椎体矢状面所必需的最小夹角;∠DOC为穿刺安全区域，在此区内选择最佳进针途径。在透视监视下，将金属尺沿该椎间隙在体表的投影平行放置，用甲紫(龙胆紫)作线性体表标记，在气管与颈动脉之间确定穿刺点。以穿刺点为中心消毒皮肤，铺无菌洞巾。术者立于穿刺侧，用中指和食指在气管与颈动脉之间按压到椎体前缘，并将颈动脉推向外侧，气管推向对侧，在侧位透视监视下穿刺针取与椎体矢状面成15°～20°夹角，于颈动脉内侧缘，经钩椎关节内侧刺入椎间隙中央，在穿刺过程中应注意监测病人的一般情况、发音、吞咽等。通过双向透视确定进针位置正确后，摄正侧位片作原始记录。

图14－22　颈椎穿刺安全区域

腰椎间盘穿刺:经典穿刺途径为侧后位法。应保证穿刺针经上关节突、脊神经根和椎间盘后缘构成的“安全三角区”顺利进入椎间盘(图14－22)。一般情况下，穿刺点位于棘突旁开8～12cm处，进针角度为45°左右。但各人应作具体测量，具体测量方法在影像图像上进行(图14－23)。即该棘突在皮肤上是投影点为B点，以髓核中点O点与上关节突外缘之间作一连线延长至腰背部皮肤，此线与背部皮肤的交点为A点，即为穿刺点;AO连线即为穿刺途径;∠BAO即为穿刺针与椎体矢状面的角度;AB连线即为穿刺针在棘突旁开的距离。

图14－23　穿刺椎间盘穿刺针所取角度示意

图14－24　在CT片上测量椎间盘穿刺参数

穿刺病变椎间后，向椎间盘内缓慢、分次注射髓核溶解酶，注入后应留针5～10分钟，以防药液沿穿刺途径反流。木瓜凝乳蛋白酶2 000～4 000U/椎间盘，胶原蛋白酶400～600U/椎间盘。

(2)盘外注射方法　仅适用于胶原蛋白酶。病人取俯卧位或侧卧位，用15cm长的18号或20号穿刺针，采用以上穿刺方法，但穿刺点距棘突应稍加大。一般为9～13cm，在X线透视下对准椎间盘的下1/2处、将穿刺针缓慢刺入椎间孔处的神经根通道内。即硬膜外腔内，测定负压后用造影剂如碘曲仑(伊索显)行硬膜外腔造影，或注入普鲁卡因100mg做腰麻试验，若造影证实穿刺针位于硬膜外腔内，或普鲁卡因做试验10分钟后无腰麻现象发生。则可注入胶原蛋白酶1 200U。

(3)盘内外联合注射方法结合上述两种方法同时应用。

四、术后处理

1．密切观察　注射髓核溶解酶后必须密切观察病人有无过敏反应。首先观察病人皮肤有无毛发运动反应，这是出现过敏反应的第一个表现。其他过敏反应的表现有头晕、恶心、皮肤瘙痒、荨麻疹等。过敏反应严重者可出现呼吸困难、低血压，此时应立即应用1∶1 000肾上腺素静脉注射，亦可用氢化可的松18g静脉点滴，术后用泼尼松(强的松)10g/d。

2．病人体位　椎间盘突出物为中央型者，术后屈膝、屈髋仰卧6小时;椎间盘突出物为旁侧型者，术后患侧向下侧卧位8小时;此后，病人仍应卧床休息3～5天。

3．对症处理　注射髓核溶解酶后可引起暂时性的局部软组织充血水肿和肌肉痉挛，一般不需特殊处理，术后2～3天后可自行缓解。对疼痛严重者，可用止痛剂、肌肉松弛剂或理疗等对症处理。

六、疗效观察

Nordby报道化学髓核溶解术治疗腰椎间盘突出症7 335例，平均有效率为76%; Smith报道2 000例，有效率为70%;Mc-Culloch报道1 576例，有效率为67．6%; Javid报道了100例腰椎间盘突出症化学髓核溶解术和100例腰椎板切除术的对照随访研究，6周后化学髓核溶解术的有效率为82%。6个月后有效率为88%，1年后有效率为87%;而椎板切除术的有效率则分别为92%、85%、82%。近年来，化学髓核溶解术在治疗颈椎间盘突出症方面，也取得了满意疗效。据报道，用木瓜凝乳蛋白酶治疗40例44个颈椎间盘突出，平均随访时间为24．4个月，其中34例疗效满意，无并发症发生，有18例术后行MRI检查，13例椎间盘突出物完全消失。

七、并发症

化学髓核溶解术并发症的发生率为1%～3%。主要并发症有过敏反应、神经系统损伤与出血、椎间盘炎、继发性椎间孔或椎管狭窄。

1．过敏反应　发生率为0．5%～3．2%，主要有以下三种:

(1)暂时性皮疹　发生于术后数天。一般不需特殊处理。

(2)暂时性紫癜或伴低血压　常发生于髓核溶解酶注射后数分钟，静脉注射激素后可迅速消失。

(3)重度过敏反应　发生于髓核溶解酶注射后数分钟内，表现为全身荨麻疹、呼吸困难、血压下降，应立即给予激素静脉注射与吸氧。

2．神经系统损伤与出血　发生率为0．06%～1．2%，主要有迟发性横断性脊髓炎、蛛网膜炎、马尾综合征、蛛网膜下腔出血合并脑部并发症。发生此类并发症的主要原因是髓核溶解酶进入蛛网膜下腔;因此，必须掌握操作要领，在确定穿刺针的位置正确后，方可注射髓核溶解酶。

3．椎间盘炎　发生率为0．05%～1%。

4．继发性椎间孔或椎管狭窄

化学髓核溶解术后约有50%的病人发生椎间隙变窄，椎间盘的高度平均下降15．8%～50%，引起椎间孔变小，神经受压。由于椎间隙变窄，硬膜外纤维组织增生，可导致局部椎管狭窄，从而影响远期疗效。Watts报道化学髓核溶解术后1～2个月的近期疗效为88．4%，而6个月至2年后的疗效下降至59%．其认为主要原因是继发性椎间孔或椎管狭窄。

5．一过性排尿困难和肠麻痹发生率约0．1%。一般不需特殊处理，症状出现1～2天后，可自行消失。