肿瘤发生机制概述

第三十五章　肿瘤发生机制概述

细胞向恶性的转化涉及不可逆的基因改变，从而导致细胞生长的失控。这些基因的改变是长时间内多步骤、随机地产生的。它们可由外源性因子包括化学致癌物、电离辐射、DNA病毒或RNA病毒等引起细胞核内DNA改变，也可由细胞在正常生长过程中自发地发生分子改变。许多基因发生癌变的机制还不清楚，但是，这些改变最终表现为细胞各种关键生理功能的失控，这些功能包括增殖、凋亡、分化、信号传递与运动。

流行病学和实验证据表明，除动物肿瘤可由致癌性反转录病毒急性转化所产生外，癌症是一个长期、多步骤发生的过程。癌症发生分为3个独立的阶段：启动阶段、促进阶段和发展阶段。除非在实验模型中，启动阶段很少能被识别，促进阶段和演进阶段表现为肿瘤细胞的各种恶性生物表型逐渐发生和积累。研究肿瘤发生各阶段的分子生物学变化是寻找早期检测、预防和治疗恶性肿瘤策略所必需的。了解肿瘤细胞分子生物学基础，也为开发新的肿瘤诊断技术、治疗药物和治疗方案提供重要的指导。在这一章里我们介绍肿瘤发生的分子生物学基础。

一、癌症病因学

临床和流行病学研究显示人类有两大类恶性肿瘤：遗传性的和散发性的。这两大类恶性肿瘤可以发生在同一个器官，它们可有相似的肿瘤发生机制。通过分离与某种功能密切相关的基因，遗传性肿瘤为肿瘤发生机制的研究提供了重要借鉴。

（一）遗传性肿瘤

这些肿瘤在家族内有很高的发生频率。它们由生殖细胞遗传的肿瘤易感基因引起，这些基因大多属于肿瘤抑制基因家族。有一些肿瘤易感基因已被克隆，其功能也开始被认识。然而，其他很多公认遗传性的肿瘤易感基因还有待于克隆和进行功能分析。根据遗传基因所涉及的功能，这些肿瘤可能发生于典型孟德尔遗传规律的家族谱系，或者表现为对特异性肿瘤高度易感的遗传性（表35－1）。

表35－1　抑癌基因及其相关人类遗传性肿瘤

（续　表）

（二）散发性肿瘤

这些肿瘤和血统没有明显的关联，超过80%的人类肿瘤属于散发性肿瘤。流行病学研究显示大多数散发性肿瘤的发生与接触环境致癌因子密切相关。典型的环境致癌因子包括化学物质、病毒和放射线。

1.化学致癌因子　大多对人类的化学致癌因子存在于我们所生存的环境中，可通过吸入、吃下或直接接触而暴露。暴露于这些致癌化合物可与下列因素有关：个人习惯、饮食习惯、职业、居住环境、特异的微生物感染等。实际上，环境致癌因素是大多数人类肿瘤，尤其是呼吸道、消化道肿瘤的主要病因。这些环境致癌因子所引起的肿瘤易感性受个体或人群的基因构成所影响。我们已经知道，上皮细胞，尤其是生殖器官的上皮细胞的生长与分化有时受激素的影响，有些证据显示某些类固醇激素的代谢物有直接致基因突变的活性，因而它们也可以认为是化学致癌因子。

由于化学致癌因子可使DN A由共价键形成交联，最终引起突变。这个过程中，DN A首先必须被活化而带电荷。在大多数情况下，活化是由氧化酶介导的，特别是细胞色素P450（CYP）基因家族所编码的蛋白。这些基因的突变可引起基因多态性的改变，也可引起蛋白酶活性的变化。CYP基因型通常被用作估计表型，虽然不同国家研究了CYP基因型和肿瘤易感性间的相关性，但这些结果并不一致，随研究的人群不一样而有差异。在将CYP基因型用于预测对环境致癌因子的易感性前，需要更进一步的研究。CYP异构体有底物专一性，它们的表达也有组织特异性，这可以解释对不同化学致癌因子易感性的器官特异性。

最普遍的人类致癌因子是N－亚硝基化合物（NOC），包括亚硝胺（R1N NOR2）等，它们由亚硝酸盐经成胺或N－烷基胺反应所形成。NOC粗加工是重要的工业原料，NOC也可由自然界的化学反应产生。胃里的亚硝酸盐可由以下方式产生：正常食用植物后，唾液转化的硝酸盐减少；进食亚硝酸盐保存的食物；在胃酸缺乏时，胃内细菌降解食物中的硝酸盐。在酸性的胃里，硝酸的形成可介导亚硝酸盐的亚硝化反应。或者在中性pH条件下，细菌的减少可形成一氧化氮（NO），NO再与O2反应形成NO2，NO2与NO反应形成N2O3，N2O3介导胺形成亚硝胺。NO也可在NO合酶的作用下由L－硝酸甘油氧化形成。NO大量产生可引起：①产生内源性的NOC；②DNA基因的去氨基化引起转位突变；③产生过氧化亚硝酸盐，造成氧化损伤。目前认为这些反应是慢性炎症相关肿瘤发生的重要发病机制。

至少30%的人类肿瘤与烟草的接触有关。烟草和烟草烟雾中含超过3 000～4 000种的化合物，其中30～50种是致癌因子。主要的有多环烃（PAH）、芳香胺和烟草特异性亚硝酸胺（TSNA）。多环烃中的代表是苯丙芘［benzo（a）pyrene］，它被环氧化作用活化，使DNA形成交联。烟草中的亚硝酸胺和它的降解产物包括目前最强的致癌因子。它们的活化涉及由CYP酶引起的α－羟基化，这可引起两类DNA损伤：①鸟嘧啶和胸腺嘧啶的甲基化；②DNA的碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。与肺癌普遍相关的基因损伤/突变可由苯丙芘或它的最终致癌代谢产物引起。

其他化学致癌物还包括：芳香胺类，如乙萘胺、联苯胺、4－氨基联苯等，可诱发泌尿系统的癌症；烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；氨基偶氮类，如用二甲基氨基偶氮苯（即奶油黄，可将人工奶油染成黄色的染料）掺入饲料中长期喂养大白鼠，可引起肝癌；碱基类似物，如5－溴尿嘧啶、5－氟尿嘧啶、2－氨基腺嘌呤等，由于其结构与正常的碱基相似，进入细胞能替代正常的碱基掺入到DNA链中而干扰DNA复制合成；氯乙烯，目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成，大鼠长期吸入氯乙烯气体后，可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤；某些金属，如铬、镍、砷等也可致癌。

化学致癌物引起人体肿瘤的作用机制很复杂。少数致癌物质进入人体后可以直接诱发肿瘤，这种物质称为直接致癌物；而大多数化学致癌物进入人体后，需要经过体内代谢活化或生物转化，成为具有致癌活性的最终致癌物，方可引起肿瘤发生，这种物质称为间接致癌物。

2.病毒作为致癌因子　发现病毒作为肿瘤病因主要是基于动物肿瘤的研究，人类某些特殊病毒的流行病学调查也显示了病毒的致肿瘤作用。病毒有RNA和DNA基因组，也有含不全DNA的病毒如乙型肝炎病毒（HBV）。对动物病毒致癌性的经典研究是探索肿瘤发生分子机制的重要突破，这些突破包括一些重要概念的产生，如逆转录病毒、基因转录、原癌基因和癌基因、生长因子及其受体、酪氨酸激酶等。

在动物体内，致癌的反转录病毒通过几种机制引起肿瘤细胞转化。反转录病毒的DNA可整合至宿主DNA，如果它们的插入位点正好处在宿主基因组中原癌基因所处部位，就可能导致这些基因的活化，持续产生有生化活性的蛋白质。这些基因包括转录因子、生长因子、生长因子受体、细胞周期调节因子、信号传导分子等。反转录病毒插入突变的致癌作用不是很强，在病毒始发感染后要经过很长时间，它本身就是多步骤的过程。缓慢转化能力的反转录病毒可能开始引起细胞非特异性增生能力，最终形成向肿瘤转化的细胞克隆。

与反转录病毒整合位点相邻的宿主细胞基因最终可能整合入可复制的反转录病毒基因组，并随病毒的生命周期在细胞间传递。当这些细胞基因中包含有原癌基因或突变癌基因时，这些病毒就成为快速转化病毒。这些病毒具有在感染后快速引起细胞向肿瘤转化的能力。虽然反转录病毒快速转化是动物肿瘤形成的常见机制，它在人类肿瘤形成中的作用还没有被确认。

有致癌性的DN A病毒包括乳头状瘤病毒，一些腺病毒家族成员可在动物中致癌，但还没有发现在人类中致癌。不像反转录病毒，某些DN A病毒基因组中的部分内源性基因可以代表转化基因，这些基因不是显性癌基因，但它们可以通过与控制细胞增殖基因发生作用，进而转化细胞。这些例子包括人类乳头状瘤病毒（H PV）基因E6与E7、腺病毒12的E1a基因。E6和E1a基因可表现其癌基因特性，与野生型（正常）P53蛋白形成复合物，使P53蛋白失活。E6－P53复合物通过泛素通路（ubiquitin pathway）被降解。P53蛋白可对抗各种损伤DN A因子所致的基因突变，而P53蛋白的失活，就可导致细胞此种防御功能的丧失。HPV的E7基因可与Rb蛋白及其家族成员P110和P107蛋白形成复合物，从而引起它们的失活。其后果是G1细胞周期调控点功能丧失，导致细胞增殖能力提高。HBV的X蛋白也能与P53蛋白结合，但其致癌作用还不清楚。

虽然其他几个DN A病毒被认为是人类恶性肿瘤形成的始动或辅助因素，但它们的具体作用和致癌机制还存在争论。这些病毒包括疱疹病毒家族、乙型或丙型肝炎病毒。一些病毒蛋白被认为会干扰正常细胞的转录因子，病毒致癌的“触发”机制虽被推测，但仍有待于证实。这些机制可能由引起癌基因突变而形成，也可能由病毒DN A整合入基因组抑制抑癌基因功能而形成。

3.辐射　电离辐射是熟知的人类肿瘤病因。X射线、γ射线等高能辐射可以使DN A链断裂，从而导致染色体缺失、易位、减数分裂不分离（chromosomal non－disjunction）。紫外线等低能辐射使细胞DN A交联，在人体细胞中，这类病变主要由核酸剪切而修复，在此类修复机制中涉及的主要催化酶是由16个互补多肽形成的复合物，其中7多肽的遗传缺陷会引起一种罕见的疾病——着色性干皮病，患者的皮肤对日光极为敏感，好发皮肤癌。紫外线也可引起单个嘧啶碱基损害，负责其修复的是胸腺嘧啶DN A糖基酶，也称为紫外线内切酶Ⅰ和Ⅱ。

电离辐射可以造成各种DN A损害，包括双链断裂。负责修复双链断裂的酶的编码基因已被确认。熟知的双链修复缺陷的实例是患共济失调－毛细血管扩张综合征的患者，他们对电离辐射非常敏感。

DN A损伤修复是保持基因稳定性的重要细胞功能，保持这种稳定性的系统包括重要细胞周期调控点基因如p53，p21（cip－1/waf－1）等。基因组DN A的重要损伤导致P53蛋白的累积，既而引起p21和gadd45的表达，这些基因诱导激活的结果包括细胞周期阻滞以利于DN A修复活动，或者由足以引起细胞癌变的重要基因突变来诱导细胞凋亡。

二、肿瘤的多步骤发生

目前认为肿瘤是经过多步骤而产生的，涉及正常细胞向肿瘤细胞转变，并增生形成可用临床和病理学方法检测出肿瘤的整个过程。从更广的意义上说，有的学者认为肿瘤的发生过程应包括癌前状态、中间病变（原位癌）、原发癌、转移、转移再转移。肿瘤发生过程至少包括启动、促进和发展3个阶段。

（一）启动

启动是不可逆的基因变化，这一变化赋予了细胞变成肿瘤的基本能力，然而，要称为恶性细胞还需促进以获得基因型或表型的进一步变化。对化学或辐射致癌而言，启动据认为是单一步骤，它与基因毒性因子引起的基因突变有关。一般认为启动自发产生或与病毒致癌因子相关。

由重要癌基因活化所导致的启动仅需某一位点的变化。相比而言，抑癌基因活化所导致的启动则需要等位基因的两个位点都发生变化。在对儿童肿瘤遗传模式的研究中，Knudson提出了肿瘤发生的两位点理论。这一理论认为，对于遗传性肿瘤，肿瘤形成的第1位点基因变化发生于肿瘤易感基因的失活，形成遗传的杂合子。这些患者仅需要另一位点的突变，就可引起肿瘤。所以遗传性肿瘤倾向于在儿童或年轻时发病。相对而言，散发性肿瘤随机的两个位点都发生突变，这种概率很低，所以好发于中老年人。

（二）促进

这一步涉及已启动的细胞克隆性优势生长，从而形成独立的肿瘤细胞群。由于促进过程的不连续性，细胞促进形成的异常病灶可产生可逆的变形或消退。在促进过程中，通过进一步的基因突变或可逆性基因变化，细胞可以持续性获得不可逆的、自生的能力，从而形成肿瘤。

1.促进的机制　现在已明了，在促进和进展的过程中存在很多步骤。这每一小步分别代表着特别基因型或表型的变化，这些变化的持续积累可导致转化细胞恶性程度的增加。概括地说，启动细胞进展而称为肿瘤细胞的机制有3种，与周围的正常细胞相比，进展的细胞在生长和分化的能力上都发生了变化。

2.分化生长　启动的细胞要发展为肿瘤细胞的团块，它们必须要突破周围包绕的正常细胞，有几种机制可使这些细胞获得新生特性而逃避细胞正常自我平衡控制：①癌基因的活化；②抑癌基因的失活；③自反馈分泌环的活化；④细胞凋亡的抑制。

3.癌基因的活化　癌基因又称显性癌基因，它是通过RNA病毒转化宿主细胞发现的。早期的肿瘤基因研究发现某些病毒基因可以引起细胞转化，这些基因称为癌基因。以后发现在正常脊椎动物细胞中存在着与病毒癌基因同源的基因片段，于是将病毒中的癌基因称为病毒癌基因（V－onc），而将细胞中的癌基因称为细胞癌基因（C－onc）。细胞癌基因在正常细胞中一般以非激活的形式存在，又称原癌基因（proto－oncogene）。原癌基因活化常通过点突变、基因扩增、染色体重排等机制。原癌基因编码的蛋白质对从细胞表面向细胞核传递信息起重要作用，在个体发育、组织再生或创伤修复需要时，它在精密的调控下恰当地表达。但一旦其数量或质量上表达异常，肿瘤即可能产生。细胞生长和分化的控制是一个复杂的过程，在其每一环节上癌基因产物都可起作用。癌基因产物大体分为如下4类：生长因子、生长因子受体、细胞外信息的传递信使和细胞核内转录因子。

作用于细胞内信使水平癌基因的最好代表是ras基因家族，此家族包括H－ras，N－ras和K－ras 3个成员，其基因产物分子量21×10³蛋白结构上类似于控制腺苷环化酶活性的GN蛋白，可与GDP和GTP结合并有GTP酶活性。当关键性位点发生点突变时，分子量21×10³蛋白可为细胞生长传递持续性促有丝分裂信号。肺癌常见的ras基因突变位点在第12，13和61密码子，而以第12密码子突变最多见。研究表明，K－ras基因第12密码子突变率在肺腺癌中约为30%～50%，在鳞癌等其他非小细胞肺癌中相对较低，而小细胞肺癌中则罕见K－ras基因突变。K－ras突变与吸烟有关，经常由多环烃和亚硝氨导致G－T转位。体细胞K－ras活化使试验鼠易患肿瘤，特别是早期肺癌。K－ras突变的预后意义目前还存在争论，诸多证据表明它不能预示肺癌的化疗反应。最近的两项大型研究显示K－ras基因突变是肺癌切除患者独立的、但较弱的不良生存指标。Ras蛋白必须经过法尼基化才能变为活性形式，这就可以通过开发法尼基化酶的抑制剂来治疗肺癌，有几种这类药物（如B MS214662，RII5777，SCH 66336）已进入治疗肺癌的临床试验，其他阻断R AS的途径包括反义基因治疗、蛋白表达的抑制剂、抑制其下游基因。

4.抑癌基因的失活　抑癌基因又称隐性癌基因，顾名思义它是对抗肿瘤产生的一类基因，它们在调控正常细胞的生长方面发挥着重要作用，通常抑制着肿瘤的发生过程，也涉及对DN A损伤的反应与修复。抑癌基因失活通常发生于一等位基因杂合性缺失（L O H）、另一等位基因突变或甲基化。两条染色体的突变导致某些重要蛋白质完全丧失或仅有无活性的蛋白质，结果丧失了细胞对生长和分化的控制能力。基因启动子的过甲基化导致肿瘤抑癌基因失活的重要性越来越被认识，已有大量基因获得性启动子异常甲基化被发现，包括RA Rβ，TIMP－3，p16，MGM T，F HIT，DAPK，ECAD，p14A RF和GSTP1等，在手术切除的NSCLC标本中，几乎所有病例都至少有一种基因甲基化，而同一病例的对照正常组织很少见甲基化。在染色体水平，肺癌中最常见的杂合性缺失包括1p，3p，4p，4q，5q，8p，9p（p16基因位点），9q，10p，10q，13q（Rb基因位点），15q，17p（p53基因位点），18q，19p，Xp，和Xq染色体臂。在基因水平，目前研究较多与肺癌有关的抑癌基因有p53，Rb和p21基因。

5.自我反馈自分泌环（autocrine loop）　各种生长因子及其受体的相互作用是传递细胞生长或分化信号的重要手段。生长因子可产生于临近细胞（旁分泌环）、远距离细胞（内分泌环）或由细胞自身分泌（自分泌环）。由于生长因子的刺激可对不同细胞增生等功能产生强烈影响，这些因子的过度表达可导致细胞巨大的异常增生能力。转化生长因子－α（TGFα）是这种自我反馈自分泌环的代表，它是一种表皮生长因子受体。V－sis是一种反转录病毒来源的癌基因，它是血小板生长因子（PDGF）B的一种异构体。各种生长因子及其受体的表达增加在人类肿瘤中很常见。

6.细胞凋亡　细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的、有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一个被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用。它并不是病理条件下自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。细胞发生凋亡时，就像树叶或花的自然凋落一样。凋亡在胚胎发育、成人组织肿瘤产生的不同阶段都发挥着重要的调节功能。凋亡也在增生等病理形态的形成方面发挥着重要作用。对正常的凋亡刺激失去反应，使得促进阶段的异常细胞和周围正常细胞的平衡发生显著改变。由Bcl－2蛋白过度表达而产生的抗凋亡作用是滤泡型淋巴瘤形成癌变的基础。对抗凋亡也是肿瘤细胞耐药的重要机制。

7.分化抑制　从细胞分化的理论推测，转化细胞的生长优势是因为它们对细胞微环境中的生长抑制因子产生了抗性。这些抑制因子包括具促进癌变的化合物或旁分泌因子，例如由周围正常细胞产生的细胞因子。在肿瘤的促进阶段，异常细胞可能发展了某些能力，从而降低了对这些细胞因子的反应性。

8.代谢适应　这种机制最适合于化学致癌因子所诱发的肿瘤，像启动物质一样，大多化学致癌因子要经过代谢过程活化而发挥其致癌活性，其中最强的癌变促进物质是细胞毒物质。

启动癌变的细胞可逐步发展起对抗促癌物抑制效应的特性，这主要通过上调Ⅱ类药物代谢酶的活性，下调Ⅰ类药物代谢酶的活性而取得。通过代谢适应机制，启动癌变的细胞群较周围正常细胞获得生长优势，因为这些正常细胞仍对促癌化合物无反应。代谢适应也是一些肿瘤化疗耐药的基础。这些肿瘤包括肺癌、胰腺癌和大肠癌等，它们易由化学致癌物诱发，有较高的谷胱甘肽水平，有Ⅱ型代谢酶的高表达。

这些Ⅱ型酶包括谷胱甘肽S转化酶（GST）、UDP－葡糖醛酸转化酶和N－乙酰转化酶（NAT）。基因突变也可导致不同Ⅱ型代谢酶的基因多态性。有3个GST－M1等位基因，其中有一个等位基因缺失，它不产生代谢酶活性。大约50%的高加索人是纯合子基因缺失，这种基因型者肺鳞癌发生率高，患其他肿瘤的危险性也增高。NAT家族的代谢酶由NAT1和NAT2两个基因编码，其基因多态性表现为乙酰化活性不同。Ⅰ型和Ⅱ型的代谢酶的遗传组合决定了这个个体对化学致癌作用的易感性。

9.对旁分泌抑制/凋亡因子的抗性　正常细胞与邻近细胞相互作用，其增殖和分化受到持续性调节。它们相互作用可由通过细胞间的直接紧密连接、细胞膜表面的生长因子与生长抑制因子受体、细胞膜外基质分子与蛋白受体、细胞膜黏附分子等。这些相互作用可以传递增殖或者生长抑制的信号。和正常细胞相比，大多肿瘤细胞丧失了对生长抑制因子的敏感性。例如，大多细胞的增殖会被TGFβ所抑制，而大多数肿瘤细胞对TGFβ的抑制作用变得不敏感。产生这种现象的机制可能是某一TGFβ受体的基因发生了突变，也可能是TGFβ信号传导的下游通路发生了变化。启动癌变的细胞对TGFβ等生长抑制因子失去反应，其后果是这些细胞大量增殖，进而导致肿瘤促进。

10.分化能力的丧失　细胞分化意味着细胞具备了各种特殊功能，同时也伴随着细胞增殖能力的抑制。而对恶性细胞，其增殖和分化的调节发生了不对称的变化。然而，分化在肿瘤发生中的精确作用机制还不清楚。一方面，尽管细胞增殖和分化通常是对立的，但许多人类肿瘤仍可有完全分化的能力，如形成角化、产生黏液、分泌激素等；另一方面，分化程度差又与肿瘤的恶性程度密切相关，患者预后较差。

（三）发展

是肿瘤发生的最后阶段，在发展因子（progressor）或完全致癌因子的作用下，癌前状态的细胞及遗传基因再次发生不可逆改变，并获得一些新的生物学特性，如细胞染色体核型向异倍体转变、细胞具有侵袭性和远处转移的能力，肿瘤细胞可以侵入周围的组织中，并最终通过血道或淋巴道播散。肿瘤的侵袭过程主要包括3步：①细胞的分离；②细胞外基质或基膜的降解；③细胞迁移。在肿瘤的演进过程中，发挥重要作用的因素如下：降解细胞外基质或基膜的蛋白分解酶、诱导血管生成的生长因子、增加细胞运动的生长因子、决定着细胞与细胞间及细胞与基质间接触与信号传递的黏附分子。另外，肿瘤微环境中的pH值和缺氧也调节着促肿瘤侵袭与转移因子的产生。

1.蛋白酶　有几类细胞外蛋白酶的表达增加与肿瘤发展有关，它们包括基质金属蛋白酶（MMP）、丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶。另外，这些蛋白酶的天然抑制剂也已被分离，如基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）、纤溶酶原活化抑制剂（PAI）。现在已有20多个MMP家族成员和4个TIMP家族成员被确认，这些MMP和TIMP具有底物特异性，例如，MMP－1主要降解间质胶原，而M MP－2和M MP－9等明胶酶主要降解基膜的IV型胶原。不同类别的蛋白酶可以相互作用，产生综合效应，如丝氨酸蛋白酶可激活M MP。M MP和TIMP可以由肿瘤细胞自身分泌，也可以由其周围的间质细胞分泌，M MP和TIMP之间的平衡反过来又可调节这些分泌细胞的功能。

蛋白酶的主要功能被认为是消化细胞外基质，这些基质通常将上皮细胞与其周围的间质细胞分隔开。这些包绕细胞的组织屏障的丧失，将使恶性细胞易于侵入周围组织，这也是恶性细胞获得进入血管能力的基础，它们进而随血流到机体远处并形成转移灶。但这些观点近来也面临着质疑，有研究显示增加蛋白酶抑制剂的表达并不减少细胞溢出。蛋白酶在肿瘤原发灶和转移灶生长中的意义还在不断显现，有大量研究集中在用蛋白酶抑制剂来抑制肿瘤的发展，一些人工合成的M MP抑制剂有望成功用于肿瘤治疗的临床。

2.细胞迁移　在侵袭和转移的过程中，肿瘤细胞必须获得迁移能力提高的特性。不但许多生长因子和细胞因子可以调节特殊类型细胞的运动，而且通过新近的研究，具有普遍促进细胞迁移能力的新基因被分离和克隆，它们包括分散因子（scatter factor，SF）/肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，H GF）、自泌运动因子（autocrine motility factor，A M F）。SF/H GF受体属于酪氨酸激酶受体蛋白家族，而A M F活性由G蛋白介导。这些因子通过调节涉及黏附和连接的分子而促进细胞的迁移，这些分子包括黏着斑激酶、黏合带分子和链蛋白/E－钙黏蛋白复合物。研究显示肿瘤组织或血循环中SF/H GF水平与肺癌、乳腺癌不良预后相关，这提示它们在肿瘤演进中发挥重要作用。

3.血管生成　新生血管可以为肿瘤生长提供营养，它是肿瘤发展中必不可少的重要过程，如果没有血管生成，肿瘤体积不会超过数立方毫米。另外，肿瘤中微血管密度与其转移、患者不良预后相关。已经开发出一些药物抑制血管生成，它们可以抑制肿瘤生长。

与血管生成相关的一个重要生长因子是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，V EGF），其促使内皮细胞生长和迁移。其他的重要生长因子包括成纤维细胞生长因子和SF/H GF。血管生成的生物抑制剂也已经被确认，这些蛋白质包括血管抑素和内皮抑素，有趣的是，这些抑素是细胞外基质蛋白的分解片段。给荷瘤鼠用血管抑素或内皮抑素，可以使较大的肿瘤消退，有几家医药公司正在努力开发抑制血管生成的药物。

4.黏附分子　整合素和钙黏蛋白是两类黏附分子，它们控制着细胞与基质、细胞与细胞之间的相互作用。整合素是含二聚体结构的跨膜蛋白，它是多种细胞外基质分子的细胞受体，是基质与细胞间信息传递的重要媒介，这种蛋白在细胞质内的结构域具有激酶介导的信号传导能力。钙黏蛋白是钙结合蛋白，它介导细胞间黏附和信号传导，它在细胞内的结构域与链蛋白密切关联，链蛋白与细胞骨架结构蛋白相连。通过钙黏蛋白的反应，对保持细胞形态、活动能力和基因表达有重要意义，但在肿瘤中其作用常失去控制。

5.细胞外微环境　在细胞微环境中，可溶性生长因子、蛋白酶、细胞表面受体、黏附分子、细胞外基质成分等结构分子共同形成一个复杂的网络，这个网络有利于肿瘤细胞发挥生长、移动、侵袭和转移等特性。例如，增加蛋白酶可以促进基质降解，释放与基质结合的生长因子，也产生可溶性生长因子，进而引起细胞分裂。基质溶解和改变基质与整合素间的反应可以影响细胞形态、活动能力和基因表达。另外，缺氧和p H值变化可以引起特殊生长因子的表达，促进血管增生。这样的微环境也有助于基因的不稳定性、肿瘤的杂合性和肿瘤最终的广泛播散。

三、展望

人类肿瘤形成是一个复杂的缓慢过程，它涉及基因与环境因素的相互作用。正常的真核细胞已发展起控制重要分子的稳固调节保护机制。这些保护机制包括：防止过度的DNA合成和细胞分裂的机制、清除受损细胞的机制、细胞和其周围环境的最佳交流机制。在分子水平对这些生命过程不断提高的认识使我们对肿瘤如何发生、应该如何治疗有了新的理解。尽管基因的变化随器官和细胞类型而不同，这些分子生物学和生理学的基础知识对每种肿瘤同样有效。特异性的分子变化可以应用于肿瘤的诊断、判断患者预后、设计新的药物来纠正肿瘤的重要缺陷。分子生物学的研究预示着分子医学的开端，每种疾病可能都有其特定的基本分子缺陷，最终也可相应用更有针对性的治疗。

（张　新）

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