固体分散体技术

一、固体分散体的概述

固体分散体是将难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态高度分散在另一种水溶性，或难溶性，或肠溶性材料中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散体技术。

1961年，Sekiguchi等最早提出固体分散体的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺噻唑明显加快。应用固体分散体不仅可明显提高药物的生物利用度，而且可降低毒副作用。例如，吲哚美辛－PEG6000固体分散体丸的剂量小于市售普通片的一半，药效相同，而对大鼠胃的刺激性显著降低。双炔失碳酯－PVP共沉淀物片的有效剂量小于市售普通片的一半，说明生物利用度大大提高。硝苯地平－邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HP－55）固体分散体缓释颗粒剂提高了原药的生物利用度。目前国内利用固体分散体技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸、复方炔诺酮丸等。

应用固体分散体技术制备得到分子分散的固体分散体，溶出速率大大提高，也更易吸收。根据Noyes－Whitney方程，溶出速率随分散度的增加而提高。因此，以往多采用机械粉碎或微粉化等技术，使药物颗粒减小，比表面增加，以加速其溶出。固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形状态，若载体材料为水溶性的，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散体，可使药物具有缓释或肠溶特性。

因此，固体分散体技术的特点是提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。制备得到的固体分散体也可看做是中间体，用以制备药物的速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。

二、载体材料

固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。载体材料应具有下列条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。几种载体材料可联合应用，以达到要求的速释或缓释效果。

（一）水溶性载体材料

常用的有高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、糖类及纤维素衍生物等。

1．聚乙二醇类（PEG）　具有良好的水溶性［1∶（2～3）］，亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。最常用的是PEG4000和6000。它们的熔点低（50～63℃），毒性较小，化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。当药物为油类时，宜用PEG12000或6000与20000的混合物。采用滴制法成丸时，可加硬脂酸调整其熔点。

2．聚维酮类（PVP）　为无定形高分子聚合物，熔点较高、对热稳定（150℃变色），易溶于水和多种有机溶剂，对许多药物有较强的抑晶作用，但贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。PVP类的规格有：PVPk15（平均相对分子质量Mav约1 000）、PVPk30（Mav约4 000）及PVPk90（Mav约360 000）等。

3．表面活性剂类　作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。常用泊洛沙姆188（poloxamer 188，即pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。

4．有机酸类　该类载体材料的分子量较小，如枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，易溶于水而不溶于有机溶剂。本类不适用于对酸敏感的药物。

5．糖类与醇类　作为载体材料的糖类常用的有壳聚糖、右旋糖、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。

6．纤维素衍生物　如羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。

（二）难溶性载体材料

1．纤维素类　常用的如乙基纤维素（EC），其特点是溶于有机溶剂，含有羟基能与药物形成氢键，有较大的黏性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。如盐酸氧烯洛尔－EC固体分散体，其释药不受pH值的影响。

2．聚丙烯酸树脂类　含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等几种）在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，对人体无害，广泛用于制备具有缓释性的固体分散体。有时为了调节释放速率，可适当加入水溶性载体材料如PEG或PVP等。

3．其他类　常用的有胆固醇、β－谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可制成缓释固体分散体，亦可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。另有水微溶或缓慢溶解的表面活性剂如硬脂酸钠、硬脂酸铝、三乙醇胺和十二烷基硫代琥珀酸钠等，具有中等缓释效果。

（三）肠溶性载体材料

1．纤维素类　常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP－50、HP－55）及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。由于它们化学结构不同，黏度有差异，释放速率也不相同。CAP可与PEG联用制成固体分散体，可控制释放速率。

2．聚丙烯酸树脂类　常用Eudragit L100和Eudragit S100，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂。前者在pH 6以上的介质中溶解，后者在pH 7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成较理想的缓释固体分散体。

案例——想一想

联苯双酯固体分散体

【处方】 联苯双酯　 0．2g　 PEG－6000　 9．8g

【问题】 请分析联苯双酯固体分散体的处方中各成分的作用？

三、固体分散体的类型

1．简单低共熔混合物　药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。

2．固态溶液　药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶与部分互溶；按晶体结构，分为置换型与填充型。

3．共沉淀物　共沉淀物（也称共蒸发物）是由药物与载体材料以适当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点。常用载体材料为多羟基化合物。

四、固体分散体的制备方法

药物固体分散体的常用制备方法有6种。不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。

1．熔融法　将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视不同的品种而定。

也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸。常用冷凝液有液状石蜡、植物油、甲基硅油及水等。在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的黏附力。冷凝液的表面张力小，丸形就好。

2．溶剂法　溶剂法亦称共沉淀法。将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95％乙醇、丙酮等。

3．溶剂－熔融法　将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。药物溶液在固体分散体中所占的量一般不超过10％（w／w），否则难以形成脆而易碎的固体。本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等，但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用于熔融法的载体材料均可采用。制备过程中一般不除去溶剂，受热时间短，产品稳定，质量好。但注意选用毒性小、易与载体材料混合的溶剂。将药物溶液与熔融载体材料混合时，必须搅拌均匀，以防止固相析出。

4．溶剂－喷雾（冷冻）干燥法　将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。溶剂－喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用C1～C4的低级醇或其混合物。而溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物，如酮洛芬、红霉素、双香豆素等。此法污染少，产品含水量可低于0．5％。常用的载体材料为PVP类、PEG类、β环糊精、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等。

5．研磨法　将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。

6．双螺旋挤压法　本法将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。

五、固体分散体的物相鉴定

药物与载体材料制成的固体分散体，可选用下列方法进行物相鉴定，必要时可同时采用几种方法。

1．溶解度及溶出速率　将药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速率会有改变。

2．热分析法　热分析法常用的有差热分析法（DTA）和差示扫描量热（DSC），又称为差动分析两种。主要是测定有否药物晶体吸热峰，若有药物晶体存在，吸热峰存在越多，吸热峰面积越大。

3．X射线衍射法　每一种物质的结晶都有其特定的结构，衍射图也都有特征峰。

4．红外光谱法　布洛芬－PVP共沉淀物红外光谱图表明，布洛芬及其物理混合物均于1 720cm－1波数有强吸收峰，而共沉淀物中吸收峰向高波数位移，强度也大幅度降低。这是由于布洛芬与PVP在共沉淀物中以氢键结合。

5．核磁共振谱法　醋酸棉酚－PVP固体分散体，将醋酸棉酚、PVP、1∶7固体分散体及固体分散体经重水交换后分别测定核磁共振谱，发现醋酸棉酚图谱中δ15．2有1个共振尖峰，这是由分子内氢键产生的化学位移。

课堂讨论

请同学们说一说：药物是以何种晶型分散在载体材料中？