血小板和凝血酶在肿瘤转移中的作用

◎Boris Kobrinsky，Simon Karpatkin，David L. Green

在血管损伤的反应中，血小板发生黏附、活化和聚集。初级血小板栓子的形成与凝血表面活化同时发生，导致凝血酶产生和纤维蛋白形成。在病理状态下，血小板参与血栓形成，导致血管阻塞。血小板含有多种可被活化释放的生物活性介质，包括生长因子、凝血因子、黏附配体、蛋白酶、类肝素酶、细胞因子、炎症促进因子和血管活性脂类。血小板的其他功能包括在血管修复中起支撑作用，以及调节血管生成，并且在炎症反应和免疫反应中发挥作用。事实上，目前认为血小板与多种生理和病理过程有关，例如，伤口愈合和组织再生、微生物感染反应、炎症疾病、动脉粥样硬化形成、肿瘤的发生和转移。

血小板通过介导肿瘤细胞黏附和随后外溢，在循环中稳定血小板-肿瘤细胞微小栓子，保护肿瘤细胞免受宿主免疫系统破坏等促进肿瘤细胞转移。在肿瘤微环境中，血小板被活化并释放生长因子、趋化因子、基质金属蛋白酶(MMP)和炎症介质，导致细胞外基质产生和重塑肿瘤血管［1］。在这一章中，我们回顾血小板和凝血酶在肿瘤转移中的作用，并回顾在肿瘤治疗和肿瘤预防中使用阿司匹林和抗凝药的临床试验数据，推测凝血酶对肿瘤细胞休眠复苏的潜在作用。

9.2.1 肿瘤患者的血栓形成

已公认血栓形成与肿瘤的关系，血栓形成是肿瘤患者死亡和并发症的一个重要原因［2］。通过观察肿瘤患者发生特发性静脉血栓栓塞(VTE)的危险性增加，而有恶性肿瘤临床症状的患者多数在6个月内有血栓形成发生，这都证明血栓形成和肿瘤之间有因果关系［3-5］。伴有VTE肿瘤患者的预后明显差于无血栓形成者。这并不表现为VTE发生所导致的直接死亡率增加［5，6］，而是可以解释为血液高凝状态与肿瘤高侵袭性之间的关系［7］。

9.2.2 历史展望

早在140年前就有报道恶性肿瘤相关的Trousseau综合征或者说血液高凝状态［7］。Trousseau发现迁移性血栓静脉炎和隐匿性肿瘤间的关系，后来他自己也被诊断出这种相关性。Billroth发现血栓中存在肿瘤细胞，并且与肿瘤进展有关［8］。后来很多研究已经证实这些早期发现，血栓形成是所有进展期肿瘤的公认并发症。VTE的发生率在胰腺癌、卵巢癌和脑肿瘤中最高［9］。血栓形成的并发症包括血栓性静脉炎(多为迁移性)、VTE、脑卒中、动脉栓塞和非细菌性血栓性心内膜炎［10］。出血性并发症也较常见，如低纤维蛋白原血症、血小板减少症和纤溶亢进等。这种恶性高凝状态不仅是肿瘤负荷所致，还取决于肿瘤类型。

9.2.3 肿瘤高凝状态的实验室发现

在大多数进展期肿瘤患者中均发现凝血活性标记［11］，例如血小板增多症［12］、高纤维蛋白原血症、纤维蛋白降解产物增高［13］和弥散性血管内凝血(DIC)。有一些病例，在癌症本身被诊断出来之前即出现慢性DIC，为Trousseau综合征的特征［10］。血小板增多症在肾癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌和肺癌中都是预后较差的因素［14］。相反，在胰腺癌中，低血小板计数是一种预后差的因素［14］。血小板更新增加和血小板生存期的下降也已在胃肠道肿瘤、妇科肿瘤、肺癌、淋巴瘤和膀胱癌中被报道［15］。血小板减少症可能由于DIC、骨髓浸润或免疫破坏所引起，更常见于放疗或化疗后。纤维蛋白原更新速度增加［16］，表现为凝血活性标记——血纤维蛋白肽-A增加［17］，后者来源于凝血酶裂解纤维蛋白原A链和凝血酶原活性片段Fl+2。导致恶性肿瘤高凝状态的机制是大部分肿瘤细胞上组织因子(TF)的内源性表达，也有人认为是由于血小板活性增加与生理性抗凝机制(例如组织因子途径抑制物TFPI、C蛋白和抗凝血酶)降低的联合作用。

9.2.4 血小板对肿瘤转移的作用

侵袭和转移是癌症的明确特征［19］，并导致癌症患者死亡［20］。细胞从原发肿瘤脱落和释放进入淋巴管或血液中产生新的“殖民地”。在血液转移中，肿瘤细胞进入循环系统(血管内)，寄宿在微循环中，随后从脉管中溢出进入组织。在这个过程中，肿瘤细胞可拉拢正常基质成分，肿瘤细胞增殖并诱导血管生成，后者进一步加速肿瘤生长。

肿瘤转移是一个极其低效的过程，因为大部分( ＞98%)经静脉注入的标记肿瘤细胞被很快消除［21］。大量实验证明血小板在促进肿瘤血行转移中的作用。1968年，Gasic最初发现血小板和血小板-肿瘤栓子对实验性尾静脉注射转移的重要性［22］，这一发现被随后的实验所证实［23］。在实验性血行转移中，肿瘤细胞快速被包绕在富含血小板的血栓中［24，25］，这种机制可以解释血小板-肿瘤栓子束缚和黏附在血管内皮并免受血管内剪切力［26］。体外实验也证实肿瘤细胞可使血小板聚集［27，28］;某些肿瘤细胞系可导致实验动物的一过性血小板减少症［27］;还发现血小板聚集活性与肿瘤转移潜能有关［27，28］，许多肿瘤细胞系需要借助血小板来转移［27-29］。Gasic等第一次报道了诱导血小板减少显著降低静脉注射TA3腹水肿瘤细胞大鼠的肺转移［22］，并且再次输注血小板可逆转这种功效［30］。血管内注射实验表明肿瘤细胞被包埋捕获在小动脉血小板血栓内［30］。导致转移的后续步骤包括肿瘤细胞穿透内皮细胞紧密连接、与内皮下基质相互作用、肿瘤栓子演变、肿瘤细胞侵袭穿过内皮下基质。

血小板与白细胞合作可以稳定肿瘤微栓子和延迟它们从血液中清除，血小板通过介导与血管内皮细胞黏附，促进肿瘤细胞溢出血管来促进肿瘤转移。黏附配体、趋化因子、血小板相关生长因子和凝血因子可介导这些过程，由于局部凝血酶产生和纤维蛋白沉积导致暂时性基质升高。血小板结合肿瘤细胞可保护其免受NK细胞的破坏［31，32］。

9.2.5 抗血小板药物的作用

很多研究评价抗血小板药物作为一种潜在治疗方式来阻滞肿瘤生长和转移。然而，结果令人沮丧，包括一些血小板聚集、环氧酶和磷酸二酯酶等抑制药物以及抗前列环素等都是阴性结果。［33-35］。最近研究应用特异性整合素αⅡβ3抑制剂抑制肿瘤细胞黏附已在一些肿瘤模型中表现出理想的抗转移作用，证实了早期的发现［35，36］。联合靶向整合素αⅡβ3和αvβ3可抑制血管生成以及肿瘤生长和转移［36］。B16-F10黑色素瘤细胞在整合素β3敲除小鼠体内不能发生溶骨性骨转移［37］。因此，在以动脉为基础的肿瘤转移模型中，靶向活化整合素aⅡβ3与血小板聚集可减少B16黑色素瘤细胞的内脏器官转移［37］。

9.2.6 肿瘤细胞黏附

许多整合素、黏附配体和细胞黏附分子可介导肿瘤细胞黏附到血小板和内皮细胞上(图9-4)。在静电环境下，在层粘连蛋白和血管性假血友病因子(VWF)［35］帮助下，CT26结肠腺癌细胞、B16a黑色素瘤细胞和鼠科纤维肉瘤T241肿瘤细胞可与血小板αⅡβ3受体结合。特异性靶向VWF和血小板整合素αⅡβ3可减少这些肿瘤细胞系的肺转移。免疫球蛋白样受体Necl-5可促进CT26结肠腺癌细胞与血小板的相互作用［38］。Necl-5和αvβ3在一些活动细胞的前缘被发现。Necl-5与血小板的一种受体CD226可相互作用， CD226还可促进凝血酶刺激的血小板与血管壁的相互作用［39］。

图9-4 肿瘤细胞内渗、肿瘤细胞-内皮细胞黏附、栓子形成、肿瘤细胞-血小板栓塞、血管生成增加和肿瘤细胞外溢后发生的事件

注: ①细胞表面表达P-选择素(配体)的肿瘤细胞。②凝血酶上调内皮细胞表面的P-选择素受体。③可触发P-选择素-介导的肿瘤细胞与内皮细胞的微弱连接。④微弱活化的血小板也通过其表面的P-选择素与肿瘤细胞结合，触发肿瘤对内皮细胞核血小板的微弱束缚。肿瘤细胞-血小板-内皮细胞相互作用更快速产生凝血酶，因为血小板为凝血酶的产生提供理想的催化表面。⑤血小板与肿瘤细胞发生紧密连接，由血小板整合素llbllla通过νWF、层粘连蛋白和其他RGDS配体与肿瘤细胞整合素结合。⑥由于凝血酶刺激肿瘤细胞合成和分泌VEGF和GRO-α，导致PDGF、VEGF和ANG-1，以及内皮细胞的ANG-2和KDR水平升高，血管生成增加。活化的血小板和肿瘤细胞产生的促血管生成生长因子要多于抗血管生成因子。⑦血小板保护肿瘤细胞免受NK细胞攻击，导致远处血栓形成和缺血性、机械性内皮损伤。⑧肿瘤细胞和血小板与损伤暴露的内皮下基膜和基质结合。⑨多发性远处瘤栓导致肿瘤细胞外溢进入远处器官和新生血管(图来源: Elsevier［3］)。

P-选择素对肿瘤转移起重要作用。在P-选择素缺失的大鼠实验中，肿瘤的生长和转移都减少［40］。在基于动态血流成像技术模型的实验中发现，通过最初的P-选择素束缚以及后期的整合素αⅡβ3，肿瘤细胞黏附到血小板的P-选择素，人结肠癌细胞系LS174HT和C0L02Q5获得稳定的黏附［41］。肝素抑制人癌转移的一种机制是通过干扰P-选择素依赖的黏附［42］，而不是其抗凝血酶作用。以往认为减少凝血酶产生是肝素抗肿瘤功效的原因所在，然而上述的发现指出了另一种肝素抗肿瘤的机制是抑制黏附。随着白细胞L-选择素和血小板P-选择素促肿瘤转移的发现，血小板与白细胞相互作用影响肿瘤细胞黏附的重要性也被证明［42］。

可溶性纤维蛋白单体可增强血小板-肿瘤细胞的黏附［43］。在动态血流条件下，活化的血小板可刺激人黑色素瘤细胞的整合素β3与基质胶原-Ⅰ的结合［44］。前面已经描述了肿瘤细胞黏附的多种机制，可能发挥作用的黏附配体包括层粘连蛋白［45］、玻连蛋白(vitronectin)［46］、Ⅳ型胶原［47］、血小板反应蛋白［48］以及多种整合素受体，例如α3β1、α5β1和αvβ3［46，49］，这些受体促进与细胞外基质成分的黏附，以及血小板与肿瘤的相互作用和转移。

9.2.7 凝血酶在转移中的作用

凝血酶有很多功能，它是一种强有力的间质细胞生长因子［50-52］和促血管生成因子［53］，可刺激内皮细胞有丝分裂和迁移［53］。凝血酶的细胞功能是通过G蛋白偶联的7-跨膜蛋白激活受体(PARs-1，PARs-3和PARs-4，PARs-2是被其他蛋白酶激活而不是凝血酶)介导的。凝血酶可介导血小板-肿瘤的体外黏附和促进体内肺转移［54］。凝血酶激活GPⅡb-Ⅲa，并促进VWF和纤连蛋白的表面沉淀，连接肿瘤细胞至血小板并导致它们粘连在血管壁上。

凝血酶可刺激肿瘤细胞与血小板和内皮细胞连接［49］。在血流环境下，暴露于凝血酶的人黑色素瘤397细胞的黏附是由P-选择素和GPIIb-IIIa介导的［55］。凝血酶激活血小板促进海拉细胞的转移和侵袭。依替巴肽，一种GPIIb-IIIa阻滞剂，可以减少这种效能［56］。凝血酶受体激活肽(TRAP)可激活血小板，增加人卵巢癌细胞系SKOV3的侵袭性，这种作用可以被前列腺素E1阻断［57］。

多种肿瘤细胞系表达PAR-1［58］。在转移性乳腺癌中， PAR-1介导凝血酶刺激的转移性乳腺癌细胞运动能力［59，60］。过表达PAR-1的B16黑色素瘤细胞的实验性肺转移增加5倍［61］。凝血酶作用于肿瘤细胞，可触发驱动更高恶性表型的基因表达水平改变［59，60］。凝血酶促进肿瘤细胞B16F10和UMCL中Gro-a［62］和Twist［63］基因表达。Gro-a是一种刺激血管生长的重要介质［62］，Twist则可促进肿瘤生长和血管生成［64］。Twist是一种调节胚胎发育的转录因子，通过增加细胞运动能力和减少钙粘连蛋白介导的细胞-细胞间黏附，在鼠乳腺癌转移中发挥重要作用［65］。组织蛋白D在多种肿瘤中升高和分泌，尤其是乳腺癌，其与预后差有关。目前已经表明，其通过激活MMP-9来增加血管生成并促进肿瘤细胞生长［66］。

实验性尾静脉注射肿瘤肺转移模型有明显的局限性及受人为因素的影响，因为有大量的肿瘤细胞被以大颗粒形式经尾静脉注入大鼠体内。另一方面，人转移性疾病的播散形式虽然未知，但很可能是相当少的肿瘤细胞量以连续的形式进入血液循环，并不清楚这些细胞中的哪些部分真正能够在远处靶器官中种植。另外，注射凝血酶也不能精确地模拟宿主-肿瘤接触面上局部内源性凝血酶的产生。在应用自发性转移的鼠乳腺癌4T1实验中，通过水蛭素直接抑制凝血酶导致肿瘤生长减慢、循环中肿瘤细胞减少和转移潜能降低，延长荷瘤小鼠的生存期［67］。

最近，肿瘤微环境已经引起巨大关注，因为其在肿瘤生长和转移中非常重要。肿瘤微环境中凝血酶的产生导致更具侵袭性的肿瘤生物学特征。事实上，肿瘤细胞也通过TF表达上调和激活血小板来促进凝血酶的产生。TF表达调节黑色素瘤的血行转移和凝血酶产生［68］。TF和Vila因子可能通过凝血酶受体信号转导来促进肿瘤生长和转移［69］。与水蛭素结合评估一样，多种手术切除肿瘤样本中已经证明有显著的表面凝血酶活性［70］。

总之，局部凝血酶产生可能改变肿瘤细胞的基因表达，导致更高的恶性表型，这反过来刺激更加高凝状态出现，形成恶性循环导致肿瘤进展和转移。凝血酶是肿瘤细胞黏附内皮的一种重要介质，并且启动促血管生成转换，激活血小板释放VEGF、成纤维细胞生长因子(FGF)和血管生成素-1， 2(ANG-1，2)，以及肿瘤细胞释放VEGF、ANG-2、Gro-α、Twist、组织蛋白酶D(cathepsin D)。

9.2.8 纤溶酶原激活物抑制剂-1

纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)，是丝氨酸蛋白酶抑制剂，调节纤维蛋白溶解。此外，它还是细胞的黏附、分离和迁移的调节因子。就其本身来说，在一些疾病状态下如癌症，具有重要作用并不奇怪［71］。在恶性肿瘤细胞中蛋白酶活性是增加的。PAI-I与乳腺癌以及其他肿瘤的不良预后有关［71］。但是，这其中的机制仍不清楚。除肿瘤细胞迁移外，PAI-I还在肿瘤血管生成中发挥复杂作用。PAI-I与尿激酶型纤溶酶原激活物(u PA)和u PA细胞受体(u PAR)形成复合物，通过与其他受体相互反应启动细胞表面信号，以此影响肿瘤生长、侵袭和转移。

9.2.9 遗传学方法

基因敲除小鼠实验已经证实血小板在实验性肿瘤血行转移中具有重要作用［29，72］。在NF-E2(-/-)血小板缺陷鼠中肺转移显著下降［29］;在携带凝血酶无应答的血小板纤维蛋白原(-/-)小鼠和PAR-4(-/-)小鼠中也有同样结果［29］;Gαq(-/-)小鼠的血小板信号缺陷，对兴奋剂无反应［73］。这些鼠从实验性和自发性转移中都显示有保护作用［32］。有趣的是，纤维蛋白原［72］和Gαq［32］缺失都不影响原发肿瘤的生长。在PAR-4(-/-)［29］和纤维蛋白原(-/-)［72］小鼠中，水蛭素疗法可以使肿瘤转移进一步减少。这些发现表明，凝血酶减少肿瘤转移的机制并不完全是依赖于血小板的相互作用和纤维蛋白的产生。遗传性VWF缺失小鼠可增加肿瘤转移［74］;恢复VWF可导致肿瘤体内转移减少，导致体外肿瘤细胞凋亡［75］。因此，VWF可能在肿瘤转移方面具有相反的效应。

9.2.10 血小板作为血管生成的调节剂

血管内皮完整性的维持依赖于血小板［76］。注入富含血小板的血浆可促进血管依赖性器官的保存［77］。在体外实验中，血小板通过分泌FGF和VEGF，促进血管内皮细胞的增殖［78］。血小板还是ANG-1和PDGF等血管生长因子的储存库。血小板还促进血管内皮细胞出芽，促进基质中管状形成［79］。活化血小板可以向局部脉管系统提供生长因子。在血小板中还发现多种其他生长因子，包括肝细胞生长因子(HGF)、表皮细胞生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子-1和-2(IGF-1和IGF-2)、血小板源性内皮细胞生长因子(PD-ECGF)和TGF-β。血小板释放的介质具有复杂的，有时甚至是相反的效应。因此，血小板可能通过释放阻滞剂(如血管抑制素、血小板反应蛋白-1、PAI-1、血小板因子-4和内皮抑制素等)抑制血管生成。另外，血小板是重要的生物活性脂类储存体，如神经胺醇1-磷酸盐(SIP) 和溶血磷脂酸(LPA)。血管成熟依赖于内皮分化基因-1(Edg-1)及SIP的G蛋白偶联受体［80］。Edg-1敲除小鼠被发现缺乏血管平滑肌细胞并死于子宫自发出血。SIP通过介导N钙粘连蛋白功能促进血管成熟［81］。在人类乳腺癌中发现LPA受体。另外，血小板LPA可刺激乳腺癌细胞系MDA-B02溶骨性转移［82］。

血小板来源的促进血管生成和抗血管生成的调控释放机制尚不清楚。总体上，血小板释放的是促血管生成因子［83，84］。选择性PAR-1激动剂通过诱导血小板释放VEGF、抑制内皮抑素而发挥促血管生成作用［85］。但是，选择性PAR-4激动剂却产生相反的效应［85］。凝血酶可激活血小板的PAR-1和PAR-4。最近发现促进和抗血管生成蛋白编排为不同的α颗粒，提示可能通过选择释放不同的血小板颗粒［86］。发现血小板含有受肿瘤影响的血管生成调控因子，可作为早期肿瘤生长的潜在生物标记［87］。因此，血小板可能是生理性和肿瘤性血管生成的重要调控因子［88］。血小板是VEGF的主要来源［85］，后者可增强血管通透性、刺激血管生长。

在正常情况下，流动血液中的血小板非常接近血管内皮，但并不黏附在血管内皮细胞上［83，84］。前列环素、肝素和CD39(ecto-ADP酶)支持完整内皮对抗血栓形成［85］。血小板类似于白细胞，以内皮性P-选择素表达依赖性的方式，在受刺激的血管内皮表面滚动前进［89］。在体内，血小板表达P-选择素糖蛋白配体1(PSGL-1)并调节血小板-内皮间的相互作用［90］。

总之，大量的临床前证据强力地支持血小板通过促进肿瘤细胞在外溢部位与内皮细胞黏附，逃离免疫监视，保护其免受循环中高剪切力的损伤，并通过释放可以支持肿瘤生长的营养生长因子，在肿瘤转移中发挥重要作用［91］。凝血酶可增强肿瘤细胞与血小板、内皮细胞和内皮下基质蛋白的黏附，刺激肿瘤细胞生长，增加转移，刺激肿瘤血管生成。这些观察为在癌症患者中行抗凝治疗临床试验提供了理论支持。

9.2.11 肿瘤患者中抗血小板药物和抗凝药物的临床试验

大量的流行病学研究已经表明阿司匹林有预防肿瘤的作用。在服用阿司匹林人群中，结肠癌发生率下降达50%［92-94］。另一些研究提示阿司匹林可以预防食管癌、乳腺癌、卵巢癌和肺癌［94］。长时间、定期服用可增强这种关联。然而，到目前为止，通过对303例小细胞肺癌患者的随机对照试验来看，阿司匹林单用既没有显示任何抗肿瘤作用，也没有作为化疗的辅助疗法产生更多的效益［95］。

另一方面，有充足的证据表明在肿瘤患者中，无论有无血栓形成，多种抗凝药物都有抗肿瘤作用。1984 年， Zacharski等［96］第一次对441例肺癌、结肠癌、头颈部肿瘤和前列腺癌患者应用华法林进行平均26周的治疗，发现可延长小细胞肺癌亚群患者(总共50例)的生存率(中位生存期23周对比49.5周，P=0.018)。Chahinan等对328例小细胞肺癌患者的随机对照研究证实了这一发现［97］。华法林联合化疗的研究表明有提高化疗敏感性(67%对比51%，P=0.027)和有提高总体生存率的趋势。但是，华法林治疗组中大出血并发症更加常见，有4例危及生命，2例致命性出血事件。

其他的研究者表明，肝素和低分子量肝素(LMWH)对小细胞肺癌患者有益于生存。在277例小细胞肺癌患者中使用4周肝素治疗可提高生存率(317天对比261天，P=0.004)［98］。在亚群分析中，这种提高生存期的效果对限局期患者尤为显著。在小细胞肺癌患者行化疗联合低分子量肝素或不用低分子量肝素治疗发现，低分子量肝素组提高总体中位生存期(13个月对比8个月;P=0.01)。

在法安明进展期恶性肿瘤效果(The Fragmin Advanced Malignancy Outcome Study，FAMOUS)的临床试验中，随机分组385例进展期肿瘤患者每日注射低分子量肝素-达肝素或者安慰剂1年［100］。虽然总生存率没有差别，但后来的亚群分析提示低分子量肝素组有更好的预后及生存期(43.5个月对比24个月，比对照组延长生存期17个月)［100］。在恶性肿瘤和低分子量肝素治疗(The Malignancy and Low Molecular Weight Heparin Therapy，MALT)的随机对照试验中，302例肿瘤患者给予6周的肝素治疗和安慰剂治疗，结果发现低分子肝素组可有明显的生存率获益(8个月对比6.6个月，P=0.021)，与FAMOUS实验结果相似，患者的平均寿命延长6个月或更长 (15.4个月对比9.4个月， P=0.01)［101］。

另外，有试验研究比较602例有深静脉血栓的肿瘤患者行华法林和低分子量肝素治疗的疗效差异［102］。两种治疗的一年生存率没有差异，亚群分析显示在深静脉血栓时没有转移的患者有更多的生存获益(80%对比 64%， P=0.03)。一项对138例进展期肿瘤患者的研究表明，低分子量肝素没有提高生存期。最近包含7项研究的一个荟萃分析表明，抗凝药物降低1年生存期，低分子量肝素降低8%，华法林降低3%［104］。总的来说，从所有的临床试验结果看，在进展期肿瘤患者中，抗凝药物有适度的抗肿瘤效果，尤其是低分子量肝素。

9.2.12 凝血酶和肿瘤细胞休眠

在尸检中发现大量的前列腺、甲状腺和乳腺以及其他部位的微小癌或原位癌，这提示肿瘤细胞能够以休眠状态存在。Shulman和Lindmarker的研究发现［6］，对有深静脉血栓的患者行华法林和低分子量肝素治疗6周或6个月，结果6周组419例患者中有66例患者发现有癌症，6个月组435例患者中只有45例发现有肿瘤(优势比为1.6，95% CI:1.1～24，P=0.02)。最惊人的差异是泌尿系统肿瘤的发生率。我们推测凝血酶的抑制作用可阻止肿瘤出现临床症状。在第二次Northwick公园心脏研究(Nothwick Park Heart Study)中，3052例中年男性被检查出有高凝状态和冠状动脉疾病［105］。虽然上述相关性没有被报道，但一个惊奇的表现是血纤维蛋白肽A和凝血酶原活性片段1+2具有持续凝血活性的人群中，癌症相关死亡发生率较高［11.3/(1000人·年)对比5.1/(1000人·年)，P=0.001］，其中消化道肿瘤的肿瘤相关死亡率最高(相对危险度3.26，P＜0.001)。有趣的是，在该项研究中，开始出现高凝状态和发现恶性肿瘤的中位时间间隔约为5年。

这些试验提示，凝血活化和肿瘤细胞休眠有相关性。我们假设，凝血的持续激活能够使休眠的肿瘤细胞转化为更具侵袭性的生物表型。目前这种持续性凝血活性的原因还不清楚，可能与年龄和基因等有关。

9.2.13 总结

因为考虑到临床试验数据的不一致性和担忧大出血并发症的风险，对肿瘤患者的抗凝治疗还没有被纳入标准疗法，新型抗凝药物的抗肿瘤作用还需要进一步验证。为解决早期临床试验的局限性，应对单个类型肿瘤以及早期或微小残癌的治疗效果进行评估。其他靶向阻断PARs通路的方法还有待发展。

(郭磊 译，钦伦秀 审校)

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