药物进入机体后,机体即对药物开始进行处置。这一过程是药物与机体产生相互作用的重要部分。如前所述,机体内产生的药物代谢动力学相互作用发生的主要环节包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。药动学相互作用的结果仅仅是药物药理效应大小和持续时间的改变,而药理效应类型本身之间不发生改变。发生在上述4个环节的药动学相互作用主要与药物本身的理化性质和机体自身的生理、生化等因素有关,具有重要的临床意义。
(1)吸收环节。药物进入机体后通过胃和肠道等主要途径吸收入血产生药理效应。影响药物吸收的因素很多,药物方面包括溶解度、晶型类型、剂型、油水分配系数、解离度、肠道吸附等;机体方面包括生理病理状态、生化因素等。一般来说,吸收环节的药物相互作用研究需要关注以下一些因素:胃肠道pH,pH的大小对药物的解离度产生重要影响,临床上弱酸性药物不宜与弱碱性药物同时服用,H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂和抗胆碱药由于抑制胃酸分泌不宜与氟喹诺酮类药物合用;胃肠道运动功能的改变将影响药物在胃肠道中的停留时间,进而使机体对药物的吸收产生影响,临床上如与胃肠动力药合用时宜慎重;肠道中含有大量的肠道菌群、代谢酶和药物转运蛋白,任何改变肠道菌群药、代谢酶的抑制剂、诱导剂和转运蛋白的抑制剂进入机体后,会对酶的活性和数量、蛋白功能的改变产生影响,从而影响到其他药物在机体的吸收,改变药物的疗效,这是药动学相互作用研究所关注的重点。此外,改变肠道的吸收功能、离子化作用、饮食等因素均会对药物在机体内的吸收环节产生影响。
(2)分布环节。药物在分布环节所产生的相互作用可表现为相互竞争蛋白结合部位、改变游离型药物比例或改变药物的组织分布量。白蛋白占人血浆蛋白的60%,在药物与血浆蛋白结合中起到重要作用,药物与血浆蛋白的结合具有差异性、无药理活性、可逆性、饱和性和非特异性与竞争性等特点,开展药物与血浆蛋白结合的相关研究,有助于我们预测药物的作用、产生的毒性反应和药物间的相互作用,及时调整药物给药剂量,促进临床合理用药。如口服抗凝血药双香豆素由于血浆蛋白结合率高(99%),当与磺胺类、水杨酸类、甲苯磺丁脲、保泰松等高蛋白结合率药物合用时会被置换出来成为游离型药物从而发挥药理效应,此时其抗凝作用大大加强,可造成出血甚至危及生命;长半衰期药物如地高辛、安定、氯丙嗪、甲氨蝶呤等易被蛋白亲和力强的药物如阿司匹林、磺胺类、苯妥英钠等置换而导致作用加强,临床联合应用时应注意给药剂量的调整。
(3)代谢环节。药物的代谢部位包括肝脏、胃肠道、血液、肺部、皮肤、肾脏和脑等。其中肝脏是最重要的代谢器官。参与药物代谢的主要酶系有Ⅰ相代谢酶(主要是CYP450酶系)和Ⅱ相代谢酶(主要是葡萄糖醛酸转移酶)。根据Ⅰ相代谢酶的作用结果,可以将药物分为酶代谢抑制剂(酶活性或浓度下降)和诱导剂(酶活性或浓度增加),酶抑制剂引起的药物相互作用使得其他药物代谢减弱和浓度作用增强,约占全部代谢性药物相互作用的70%,酶抑制剂作用临床研究意义重大;酶诱导剂引起的药物相互作用使得其他药物代谢增强和浓度作用减弱,葡萄糖醛酸转移酶的底物与诱导剂和抑制剂合用时可改变其体内的药动学过程,影响药物在体内的消除,临床合用时需要密切关注。
(4)排泄环节。药物在机体内主要是通过肾脏排泄,此外,胆汁、汗腺、唾液腺、乳腺及泪腺亦参与药物的排泄。药物排泄的快与慢将影响到药物在机体内的血药浓度,导致疗效的降低或增加。排泄环节对药物相互作用的影响需要关注肾脏排泄过程中的药物相互作用(肾小球滤过、肾小管重吸收与分泌对药物相互作用的影响)、胆汁排泄的药物相互作用(肝肠循环对药物相互作用的影响)及其他排泄途径的药物相互作用。
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