一、前 言
许多大规模人群和干预研究已经证实低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是冠心病的一个关键危险因子。在此基础之上,美国胆固醇教育计划(NCEP)的成人治疗组第三次报告指南(ATP-Ⅲ)建议血脂异常的一线治疗主要是降低LDL-C。
图103-1 治疗目标
在调脂治疗中,LDL-C和non-HDL-C被推荐作为第一和第二治疗目标。non-HDL-C包括LDL-C以及致动脉粥样硬化的且富含三酰甘油的脂蛋白。当三酰甘油的浓度超过200mg/dl时,极低密度脂蛋白(VLDLs)也会升高。通过Friedewald公式计算得到的LDL-C也包括中密度脂蛋白(IDL)和脂蛋白(LPa)。血浆中三酰甘油的浓度反映的是所有脂蛋白中三酰甘油的含量。临床测定的结果包括载脂蛋白B100(Apo B100)和载脂蛋白B48(Apo B48)。每个LDL-C、VLDL-C、IDL-C和LPa颗粒都含有一个Apo B100分子,而每个乳糜微粒和乳糜微粒残余物都含有一个Apo B48分子。乳糜微粒和乳糜微粒残余物能被机体迅速代谢,并产生少量的Apo B。HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;IDL:中密度脂蛋白;LDLC:低密度脂蛋白胆固醇;LP(a):脂蛋白(a);VLDL:低密度脂蛋白
与LDL-C不同,非高密度脂蛋白胆固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol,non-HDL-C)是定量所有含有载脂蛋白B的致动脉粥样硬化的脂蛋白,除了低密度脂蛋白外还包括极低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白、脂蛋白(a)、乳糜颗粒以及乳糜颗粒残余物(图103-1)。通过总胆固醇的含量减去高密度脂蛋白的含量可以简单的计算得到非高密度脂蛋白胆固醇的含量。目前美国胆固醇教育计划的成人治疗组第三次报告指南推荐将non-HDL-C作为三酰甘油≥200mg/dl人群的第二治疗目标。non-HDL-C的治疗目标值为130mg/dl,高于LDL-C的治疗目标值。这种评估来源于佛莱明翰(Framingham)研究中百分位数分布的情况。因此,一个患者LDL-C的治疗目标值为100mg/dl,那么他的non-HDL-C的治疗目标值就应为130mg/dl。
二、残余风险超过低密度脂蛋白胆固醇
虽然有研究证实应用他汀类药物治疗能够成功的降低LDL-C,但是在这些研究中我们也能够清晰地看到心血管事件发生的风险依然存在。有证据表明极高危的患者即使将其低密度脂蛋白降低到更低的治疗目标值(<70mg),他们仍然会有高的残余风险。在治疗值达到新目标的研究中,与阿托伐他汀10mg/d治疗组相比,阿托伐他汀80mg/d治疗组能够将主要心血管事件的风险降低22%,在5年的随访中,11个病人里只有1个病人发生心血管事件。对来源于14个随机试验的90 056名受试者进行Meta分析显示他汀治疗后低密度脂蛋白每降低1mmol/L就能够使主要的心血管事件减少21%。尽管这个结果让人印象深刻,但是在随访5年后,主要心血管事件的残余风险仍然很高;与对照组中有18%的病人发生心血管事件相比,他汀治疗组中也有14%的病人发生心血管事件。
三、一个更好的预测因子——非高密度脂蛋白胆固醇
以往已有许多研究对LDL-C或non-HDL-C与冠心病(CHD)发生风险之间的关系进行探讨。一项由卫生专业人员随访的病例对照研究显示non-HDL-C对远期CHD发生事件的风险率为2.76(95%CI:1.66~4.58),而LDL-C对远期CHD发生事件的风险率为1.81(95% CI:1.12~2.93),这表明相对于LDL-C而言,non-HDL-C可能与CHD发生风险的程度更加密切。脂质研究的临床工程长期随访研究调查了2 406名男性和2 058名女性患者几个血脂参数与心血管疾病死亡率之间的关系,这项研究持续时间超过了19年。研究显示与non-HDL-C水平低于160mg/dl男性患者相比,那些non-HDL-C的水平超过220mg/dl的患者远期CHD发生的风险率达到2.14(95%CI:2.50~3.04)。然而,相对于LDL-C低于130mg/dl的男性患者,LDL-C的水平超过190mg/dl的患者其远期CHD发生的风险率为1.77(95% CI:1.22~2.59)。女性患者群体研究结果与上述结果相似。
在由男性志愿者参与的Framinghan子项目研究中显示LDL-C的标准差每增加一,其CHD发生的风险也会相应增加(OR:1.11;95%CI:0.97~1.27);而non-HDL-C所致CHD发生的风险率为1.22(95%CI:1.06~1.40)。在女性患者中,LDL-C和non-HDL-C的标准差每增加一,其对应的远期CHD发生的风险率分别增加1.20(95%CI:0.99~1.46)和1.28(95%CI:1.06~1.56)。
Framingham心脏研究数据同样显示(2 693名男性患者和3 101名女性患者),在LDL-C和non-HDL-C联合分布的基础上经多变量调整后,在每个non-HDL-C的浓度水平,LDL-C的浓度与CHD的发生风险无相关性;相比之下,在每个LDL-C的浓度水平,non-HDL-C显示出与CHD发生风险有较强的正相关性并且呈梯度相关。另一项研究表明,在合并糖尿病的冠心病患者中其CHD发生风险的程度并没有随着LDL-C的升高而增加,然而,其CHD发生风险的程度却随着non-HDL-C的升高而增加,由此得出结论:在合并糖尿病的冠心病患者中,与LDL-C相比,non-HDL-C可作为冠心病死亡的更有力的预测因子。
最近Mora等人对以往身体健康的妇女进行了一项调查研究,以评估是否能够通过磁共振(NMR)的方法检测脂蛋白颗粒来预测心血管事件,以及如何将这些参数与直接测得的标准血脂浓度和用免疫方法测得的载脂蛋白浓度进行比较。研究结果显示通过磁共振测定的脂蛋白来预测心血管事件发生的风险与直接测定标准血脂或载脂蛋白预测心血管事件发生风险的效果相似,但该方法并无优越之处。磁共振测定LDL-C颗粒浓度来预测心血管发生风险有着较好的效果(OR:2.51;95%CI:1.91~3.30),其效果与通过检测non-HDL-C(OR2.52;95%CI:1.95~3.25)或检测载脂蛋白B100(OR:2.57;95%CI:1.98~3.33)来预测心血管事件发生风险的效果相似,这比通过检测LDL-C来预测心血管事件发生风险的效果要好(OR:1.74;95%CI:1.40~2.16)。
图103-2 不同脂质和脂蛋白浓度水平时发生冠心病的危险比
对来源于68项前瞻性研究的302 430例以往无心血管疾病的受试者采用新的危险因子进行协同评估,这些研究主要集中在欧洲和北美地区。分析研究表明,non-HDL-C和载脂蛋白B预测冠心病发生风险的效果基本相似(图103-2)。此外,在直接测定LDL-C浓度的亚组中,nHDL-C预测CHD事件发生的风险率为1.42(95%CI:1.06~1.91),而LDL-C预测CHD事件发生的风险率为1.38(95%CI:1.09~1.73)。
欧洲的癌症前瞻性研究以及营养-诺福克研究是包含超过21 000名受试者的11年随访数据的研究,该研究的对象为年龄在45—79岁、一级预防的男性和女性受试者,最近人们对该研究进行了分析。结果显示即使在低LDL-C水平(<100mg/dl)受试者个体之间,其中non-HDL-C超过130mg/dl的患者经多变量调整后的远期冠心病发生事件的风险率仍达到1.84(95%CI:1.12~3.04),与那些non-HDL-C水平低于130mg/dl患者的风险率接近。在统计学上,non-HDL-C的标准差每增加1,其所致的心血管事件发生的风险(OR:1.54;95%CI:1.35~1.74)明显高于LDL-C的标准差增加(OR:1.22;95%CI:1.17~1.27)所致的风险。同时,将该研究还根据受试者基础状态时LDL-C的水平分别和三酰甘油的水平、non-HDL-C的水平,或者总胆固醇(TC)与HDL-C比值的情况进行分组,计算受试者在随访期间无心血管事件发生的生存时间并绘制Kaplan-Meier曲线(图103-3)。图中可见LDL-C并不有助于将CHD的患者与那些过去没有将non-HDL-C纳入考察指标的受试者区别开。相反,LDL-C与CHD发生风险间的相关性与其三酰甘油水平以及总胆固醇与HDL-C的比值无关。
图103-3 不同亚组的Kaplan-Meier生存曲线
根据血浆中脂质水平的中位数将受试者分为不同亚组,绘制Kaplan-Meier生存曲线:(a)LDL-C(<或≥150.6mg/dl)和HDL-C(<或≥177.6mg/dl);(b)LDL-C(<或≥150.6mg/dl)和TG(<或≥128.3mg/dl);(c)LDL-C(<或≥150.6mg/dl),TG和HDL-C的比值(<或≥4.42)。HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;TC:总胆固醇;TG:三酰甘油。
四、将非高密度脂蛋白作为治疗目标
Robinson等人对non-HDL-C降低与CHD发生风险之间的关系进行Meta分析。结果发现,non-HDL-C可作为预防冠心病的一个重要治疗目标。大多数调脂药物单一使用时使non-HDL-C降低的百分比与CHD发生风险减少的百分比成1∶1关系。最近一项post-hoc分析对已确诊为冠心病并接受他汀类药物治疗患者的几个血脂参数与CHD发生风险的相对关系进行评价。该分析包括参加寻找治疗新目标试验的10 001名患者以及参加通过强化降脂治疗以便更进一步减少终点事件发生率试验的8 888名受试者,结果显示non-HDL-C治疗时的水平与心血管终点事件间的相关性优于LDL-C水平与心血管终点事件间的相关性。当LDL-C和non-HDL-C同时被观察时,LDL-C与主要心血管事件的正相关性就消失了,而non-HDL-C仍然显示出与主要心血管事件的正相关性(OR:1.31;95%CI:1.19~1.44)。
五、结 论
尽管我们积极的降低患者的LDL-C,患者发生主要心血管事件仍有显著的残余风险。目前,有证据一致支持non-HDL-C的降低与心血管疾病发生风险的减少有关。与LDL-C相比,non-HDL-C是一个更全面的测量致动脉粥样硬化脂质颗粒的指标。在预测心血管事件能力上,non-HDL-C要优于LDL-C,而且已有研究证明non-HDL-C预测冠心病发生的效果与载脂蛋白B相似。更重要的是non-HDL-C的检测不会产生额外费用。因此,我们建议,在临床实践中应该更多注意冠心病高风险患者的non-HDL-C,并通过治疗使其达到治疗目标值。
总之,鉴于在预测心血管事件发生风险方面non-HDL-C的效果优于LDL-C,并且已经证实降低non-HDL-C对患者有益,将来的血脂异常治疗指南中我们应当强调non-HDL-C在指导心血管疾病预防策略时的重要性。这就更需要在日后的常规血脂检查单中增加一项non-HDL-C的检测报告,尤其是因为增加该项并未增加额外费用。
(吴平生 陈冬冬)
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