作用于真菌细胞壁的抗真菌药物

由于真菌细胞壁是真菌细胞所独有的，不存在于其他真核生物的细胞中，所以真菌细胞壁的多糖如葡聚糖、几丁质、甘露聚糖为靶部位的抗真菌药物能够满足临床要求。

目前有关作用于甘露蛋白和几丁质生物合成途径新靶位的研究进展缓慢，而对多糖的甘露蛋白间相互连接的研究进展很快。研究发现，β-l，6-葡聚糖在连接甘露蛋白、葡聚糖和几丁质中起重要作用。细胞外甘露蛋白通过GPI（甘油磷酚异构体锚式）结构与β-l，6-葡聚糖连接，后者其非还原端借β-1，4或β-l，2-键连接到几丁质还原端残基，GPI锚式合成乃甘露蛋白从膜连接GPI转运到β-l，6-葡聚糖等均作为抗真菌药物作用的靶位。

（一）葡聚糖合成酶抑制药

棘球白素（echinocandin）类化合物是新一类抗真菌药，能够抑制1，3-β-D葡聚糖合成酶，使真菌细胞壁结构异常，致使细胞破裂，细胞内容物渗漏。哺乳类细胞无细胞壁，故该类药物对人体的毒性较低。此类药物毒性低，对大多数分离的念珠菌属均有快速杀菌作用，且因其良好的药代动力学特性而可1次／d给药，故具有较好的临床应用前景。临床应用的品种包括：卡泊芬净（caspofungin），米卡芬净（micafungin）和anidulafungin（LY-303366）。

1．卡泊芬净（Caspofungin，MK-991）　是一种部分合成脂肽，属16环脂肽，通过非竞争性抑制1，3-β-D肽聚糖合成酶而抑制真菌细胞壁合成。对曲真菌属、念珠菌属包括白念珠菌（其中有氟康唑、两性霉素B及氟胞嘧啶耐药株）、非白念珠菌属等均有良好抗菌作用，对卡氏肺孢菌亦有作用。对实验动物曲霉感染有预防和治疗作用。本品口服不吸收，静滴后清除半衰期9～11h，蛋白结合率97%，在肝内代谢，但对肝脏细胞色素P450酶系无影响。该药不易通过血－脑脊液屏障。给药后约41%药物由尿排出，其中原型药约1．4%，粪便中排出35%。

临床用于：①侵袭性曲霉感染经其他抗真菌药治疗无效或不能耐受者；②念珠菌口咽炎或食管炎。成人剂量首日70mg，以后每日50mg静滴。静滴时不可用糖水稀释，透析不能清除本品。该药不良反应较两性霉素B少，最常见的为发热、输液反应、头痛、恶心、肝脏转氨酶升高、血细胞减低和组胺类反应。本品与多种药物联合应用时可发生相互作用，应予注意。

2．米卡芬净（micafungin，FK463）　抗真菌作用及作用机制与卡泊芬净相近，对白念珠菌（包括氟康唑敏感及耐药株）、热带念珠菌、球拟酵母菌、克柔念珠菌作用强，但对近平滑念珠菌作用较差，对隐球菌、镰刀菌属、毛孢子菌等无作用。本品对念珠菌为杀菌作用，对曲霉属是抑制发芽与菌丝延长。每日静脉点滴其钠盐75mg，第4天达稳态，消除半衰期为10～16h。大部分药在肝内代谢，尿中排出＜1%。本品用于治疗侵袭性曲真菌病、慢性坏死性曲真菌病、念珠菌血症与食管念珠菌病等的有效率分别为71%～89．7%。

3．Anidulafungin（LY-303366）　该药属葡聚糖合成酶抑制药，几乎对所检测的所有酵母菌都有强力的抗菌作用，包括对氟康唑耐药的菌株。LY-303366对下消化道白色念珠菌、近平滑念珠菌及热带念珠菌感染的患者抗菌效力很强，其对念珠菌的最小抑菌浓度小于或等于两性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑及酮康唑。越来越多的证据表明下消化道是最利于念珠菌生长的场所，这些念珠菌将感染那些长期服用抗生素或危重患者（肿瘤患者、器官移植患者、危重病房患者等）。目前该药已进行Ⅲ期临床试验。

4．Mulundocandin　主要抗念珠菌，活性强，对新生隐球菌、曲真菌属、发癣菌属无效。

5．FR901469　FR901469是新的1，3-β-D葡聚糖合成酶抑制药，体内外抗真菌活性都很强，而且已发现一系列降低溶血作用的结构优化衍生物，有很大的应用潜能。

6．Pneumocandin　是Zalerionarboricola真菌发酵产生的一类环脂肽自然产物。它与EcB在化学结构上的区别主要有两点：①以10，12-二甲基肉豆蔻酰基取代了EcB的亚油酰基；②以3－羟谷氨酰胺残基取代了EcB的苏氨酸残基而与二羟同型酪氨酸相连。Pneumocandin有A、B、C三型，每一型差别仅在于脯氨酸残基碳端上的取代物不同。

Pneumocandin是杀真菌剂，但由于它不溶于水，大大影响了其抗菌活性。最近又合成了一系列水溶性的Pneumocandin Bo衍生物，它们都是在Pneumocandin Bo的半胺和谷氨酰胺残基上进行化学修饰。以氨基乙醚代替半胺而合成了衍生物L-705589；脱水并还原谷氨酰胺则合成了L-731373；而L-733560是上两种衍生物的杂合体，在两个位置都进行了修饰。化学修饰后的衍生物抗菌活性较Pneumocandin Bo有了很大提高。

Pneumocandin Bo的部分合成衍生物对卡氏肺囊虫也有很强杀灭作用。尤其是L-733560杀灭卡氏肺囊虫的效力比Pneumocandin Bo强5～10倍，比睫状真菌素强100多倍。L-733560胃肠外用药时，对卡氏肺囊虫的ED90为0．01mg／kg，该药口服治疗和预防卡氏肺囊虫病也有效。

（二）几丁质合成酶抑制药

几丁质是细胞壁的支架结构，在真菌的细胞分裂和成熟中起了重要作用。几丁质合成受三种几丁质合成酶（Chs1、Chs2、Chs3）的影响，这三种酶的功能各不相同。在菌丝体中的几丁质数量比酵母细胞多3倍。因此，抑制Chs的药物在真菌芽管形成和菌丝生长期间作用最强。尼克霉素Z和X（nikkomycinZ，X）为该类药的代表。

尼克霉素Z和X是链真菌产生的核苷二肽和核苷三肽化合物，它们的结构与UDP-N-乙酰葡糖胺类似，可竞争性地抑制几丁质合成酶。尼克霉素及其衍生物的自由氨基和羟基是抑制Chs必需的，而且只有尿嘧啶核苷和胸腺嘧啶核苷才能抑制Chs，其他核苷无此作用。

Chapman等利用N－乙酰-D-［14C］葡糖胺放射性标记结合分析观察尼克霉素Z（NZ）对白念珠菌的体外、体内抑制活性时发现：体外试验中Z不影响N-乙酰-D-［14C］葡糖胺进入细胞，但在10～0．01μg／ml浓度范围内能抑制放射性标记物结合进入几丁质。存在于白色念珠菌各相的有活性的Chs在体外、体内对Z都敏感，但Chs1和Chs2表现出的敏感性又有差异。

尼克霉素有抗双相真菌的效力，但对酵母菌和丝状菌效果较差，尼克霉素体内抗真菌活性不太理想，这可能由于Chs是位于原生质体膜上，抑制药必须要被转运进入细胞才能发挥作用。有研究表明某种肽类物质能与尼克霉素竞争进入细胞的通道，从而影响了尼克霉素的抗真菌活性。

（三）甘露聚糖蛋白

甘露聚糖和甘露聚糖－蛋白质复合物（mannoprotein）是真菌细胞壁的中外层结构。

普拉米星（pradimicin）与贝那米星（benaomicin）在Ca2＋存在下，结合到真菌细胞表面的甘露聚糖蛋白上，导致细胞壁结构异常而泄漏或破裂，细胞膜通透性增加，胞内钾外漏而致细胞死亡。该类药具有杀念珠菌与曲真菌作用，并对三唑类和氟康唑耐受的菌株有活性。贝那米星及类似物目前用于治疗受机会性真菌感染的艾滋病患者。

针对现有药物进行结构上的改进，抗真菌药物的抗菌谱及抗菌活力达到了新的高峰，不良反应减少，已广泛用于临床。如最近开发的新品种（伏立康唑、伊曲康唑）等不仅保留了良好活性，而且不良反应轻，发生率低，安全性较高，耐受性好。它们都是对三唑类母核结构改造成功的例子，今后该类药物的发展方向仍然是对其母核的结构改造，但重点应集中于如何增强药物的选择性以及降低该类药物的毒副反应和提高体内生物利用度；新剂型的开发研制增强了药物疗效，不良反应明显降低，易被患者接受。如两性霉素B，临床上多用此药治疗隐球菌性脑膜炎、侵袭性曲霉病等深部真菌感染。由于该药有严重的肾毒性，限制它的应用范围。目前将该药改造成脂质体制剂，降低了药物毒性，并可加大药物剂量，使疗效得到更好的发挥；近年来，抗真菌药物的研究有了很大发展，发现了一些新的作用靶点，细胞壁就是其中之一，其高效低毒的特点是近年来研究的一大热点。如卡泊芬净（caspofungin）通过抑制细胞壁1，3-β-D肽聚糖合成酶而发挥作用，对人类细胞毒性较低。尼克霉素可抑制真菌细胞壁上的几丁质合成酶而起杀菌作用。这些药物大都处于临床前试验阶段，有些药物的抗菌机制还不完全清楚；除此之外，联合应用抗真菌药物，以期发挥协同作用，减少单药剂量，降低毒副反应，已收到良好的效果，例如两性霉素B与氟胞嘧啶的联用。对于严重感染病例，需选用具有协同作用的抗真菌药物联合应用，并注意改善患者自身免疫功能，因为患者的机体功能状况与疾病的预后密切相关。

值得注意的是，伴随着临床抗真菌药物的运用，真菌耐药菌株日益增多，已成为真菌病治疗中的一大难题。尤其是氟康唑，患者在使用氟康唑治疗真菌感染后，一旦出现真菌病复发，使用现有的抗真菌药难以控制。因此临床上迫切需要开发出高效、低毒、广谱的新型抗真菌药物，研究新的作用途径、作用靶点。目前真菌感染及抗真菌药物的研究已成为世界范围内具有挑战性的课题，抗真菌药物必将在21世纪有一个令人瞩目的发展。

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